Врожденный характер заболевания

И нормальные, и патологические аллели включаются в работу в разные периоды онтогенеза - от эмбрионального до старческого. Как подчеркивалось выше, врожденность патологических признаков не всегда свидетельствует о наследственной природе заболевания. Однако не менее 25% всех форм генных наследственных болезней и почти все хромосомные болезни начинают формироваться внутриутробно. Если ребенок рождается с комплексом патологических признаков, то болезнь считают врожденной. Примеры врожденных наследственных болезней - хромосомные синдромы, ахондроплазия, ихтиоз, Х-сцепленная гидроцефалия, аутосомно-рецессивная микроцефалия и др. Примеры врожденных, но ненаследственных болезней - краснушный, талидомидный, сифилитический, алкогольный, гидантоиновый и некоторые другие синдромы, этиология которых устанавливается при целенаправленном сборе анамнеза, относящегося к первым неделям беременности.

Врожденными нередко бывают наследственные болезни обмена веществ. Показания для биохимической и молекулярно-генетической диагностики таких болезней у младенцев - рвота, отказ от пищи, судороги, гипервентиляция, летаргия, кома, желтуха, гипертермия, измененный тонус мышц.

Резистентность к наиболее распространенным методам терапии

Одна из особенностей наследственных болезней - неэффективность лечения, хотя и не абсолютная. Это вполне понятно, потому что «исправить» первичные звенья, даже если известен первичный продукт мутантного гена, далеко не всегда удается (мукополисахаридозы, миодистрофия Дюшенна, нейрофиброматоз).

Естественно, что толерантность к лечению свойственна не всем болезням. Если расшифрованы ключевые звенья патогенеза, то раз-

рабатываются и успешные методы лечения. Некоторые заболевания из группы устойчивых к терапии переходят в группу поддающихся лечению (гепатолентикулярная дегенерация, целиакия, муковисцидоз).

Общие принципы клинической диагностики наследственных болезней

Как подчеркивалось выше, по мере развития медицины и здравоохранения наследственные болезни занимают все большую долю общей патологии человека. Большинство наследственных болезней имеет хроническое течение, вследствие чего высока повторная обращаемость таких больных. Особенно много больных с наследственными формами заболеваний поступает в специализированные клинические и диагностические отделения. В то же время наследственные формы диагностируются не всегда даже в клинических условиях. В определенной степени это понятно, поскольку диагностика наследственной патологии - сложный и трудоемкий процесс.

Трудности диагностики обусловлены прежде всего тем, что нозологический спектр наследственных болезней, каждая из которых имеет очень разнообразную клиническую картину, весьма широк (около 5000 форм). Так, известно более 500 наследственных форм нервных болезней; в дерматологии и офтальмологии таких форм более 250. Некоторые формы встречаются крайне редко, и врач может их никогда не видеть. В связи с таким разнообразием и сходством некоторых наследственных форм с ненаследственными болезнями (фенокопиями), а также в связи с редкостью наследственных болезней (1:200 000 и реже) врач не может активно владеть всем запасом знаний, необходимых для диагностики не только всех наследственных болезней, но даже редких форм по его специальности. Знание основных принципов клинической генетики поможет заподозрить нечасто встречающиеся наследственные болезни, а после дополнительных консультаций с врачом-генетиком, проведения параклинических и лабораторно-генетических обследований - установить точный диагноз.

Клиническая диагностика наследственных болезней основывается на данных клинического, генеалогического и параклинического обследования. Чтобы не пропустить наследственную болезнь, врач должен помнить о том, что наследственные болезни могут протекать под маской ненаследственных. В ряде случаев наследственная патология может сопутствовать основному ненаследственному заболеванию, по поводу которого больной обратился к врачу. Диагностика должна быть двухэтапной: общее клиническое обследование больного в соответствии с современными требованиями, описанными в соответствующих руководствах, и специализированное дифференциально-диагностическое обследование при подозрении на конкретную наследственную болезнь.

При общем клиническом обследовании любого больного диагностика должна завершиться четким диагнозом ненаследственного заболевания; четким диагнозом наследственной болезни; подозрением на наследственную этиологию основной или сопутствующей болезни. Первые две группы заключений составляют большинство, третья группа, как правило, требует применения специальных дополнительных методов обследования (параклинических, лабораторногенетических).

Для установления диагноза ненаследственного заболевания достаточно общего клинического и лабораторного обследования. Диагностика, например, конъюнктивита, острой пневмонии, дизентерии не требует генетического обследования.

Общие клинические методы также часто бывают основными в диагностике наиболее известных и распространенных наследственных болезней. Клиническая картина таких болезней была хорошо известна еще до установления их наследственной природы. Например, синдром Дауна (трисомия 21) с большой вероятностью можно диагностировать на основании данных клинического обследования больного. Однако известны случаи ошибочной диагностики синдрома Дауна, особенно на 1-м году жизни. Так, этот диагноз (без анализа кариотипа) на основании особенностей черт лица без учета других признаков синдрома Дауна иногда ставят больным с врожденным гипотиреозом.

Полного клинического обследования, включая использование параклинических методов, обычно достаточно для диагностики таких наследственных заболеваний, как ахондроплазия, нейрофиброматоз, хорея Гентингтона, ретинобластома, буллезный эпидермолиз и т.д. Классические случаи, как правило, затруднений у врача не вызывают, хотя возможны диагностические ошибки, особенно при неполном проявлении того или иного синдрома или при сходных по клиническим признакам других наследственных болезнях.

Казалось бы, вычленение наследственных форм заболевания - не такое уж трудное дело, но это не так. Кажущиеся на первый взгляд ненаследственными заболевания могут быть осложнением или проявлением скрытого наследственного патологического процесса. Вот несколько примеров.

Острая пневмония часто возникает у больных с хромосомными заболеваниями, с генерализованной патологией соединительной ткани, с наследственными болезнями обмена веществ, и она чаще, чем у «здоровых», принимает затяжное или хроническое течение. Пиелонефрит чаще возникает, а затем рецидивирует у больных с врожденными аномалиями мочевой системы. Нарушение ритма сердца может быть проявлением синдрома Элерса-Данло, наследственного удлиненного интервала Q-T.

ОСМОТР И ОБСЛЕДОВАНИЕ ПАЦИЕНТОВ И ИХ РОДСТВЕННИКОВ

Выше изложены особенности клинических проявлений наследственной патологии. На их основе можно построить схему обследования больного, чтобы диагностировать наследственную болезнь или заподозрить ее.

Врожденные пороки развития. Генетические механизмы эмбрионального развития

Сначала рассмотрим наиболее очевидные признаки наследственной патологии - врожденные пороки развития.

Полный осмотр больного дает возможность выявить врожденный порок развития, который может быть наследственной болезнью, составной частью наследственной болезни либо следствием тератогенеза.

Под термином «врожденный порок развития» понимают морфологический дефект органа, части органа или большой области тела, ведущий к нарушению его/ее функции. Врожденные пороки развития - результат нарушенного органогенеза. В литературе можно встретить еще более общий термин - «врожденные аномалии» (или дефекты). Под этим термином подразумевается любая функциональная или структурная аномалия, которая есть у новорожденного или появляется позже, аномалия либо унаследованная, либо

вызванная средовым событием, предшествующим рождению. Это понятие охватывает не только пороки развития, но и наследственные болезни обмена.

Морфогенез - это реализация генетической программы в трехмерном пространстве и во времени, осуществляемая под влиянием многих факторов среды. В строго определенный период онтогенеза, в строго определенном месте начинается активация или репрессия строго определенных генов, ведущая к дифференцировке клеток и органогенезу. Вариации морфогенеза в конечном счете ведут к необозримому индивидуальному разнообразию людей. Выполнение морфогенетической программы начинается с оплодотворения, интенсивно продолжается во внутриутробном периоде, а затем в детстве и даже во взрослом состоянии.

Пренатальный период можно разделить на преэмбриональную, эмбриональную и плодную (фетальную) стадии. Временные характеристики основных событий эмбрио- и фетогенеза, которые помогают врачу в правильной интерпретации внутриутробного нарушения развития представлены в таблице 3.1.

Таблица 3.1. Основные события в пренатальном развитии человека

Окончание таблицы 3.1

Морфогенез на эмбриональной стадии проявляется в установлении краниокаудальной и дорсовентральной осей. Клеточная агрегация и дифференциация ведут к образованию тканей и органов. На плодной стадии развития происходят быстрый рост и развитие органов.

Хотя сведения о генетических факторах, определяющих эмбриогенез, быстро пополняются, все же они недостаточны. Гены, ответственные за «оркестр» морфогенеза, особенно органогенеза, многообразны: транскрипционные факторы ДНК, ростовые факторы и сигнальные молекулы, лиганды, гены сигнальных путей трансдукции, белки внеклеточного матрикса, энзимы.

Многие вопросы генетического контроля морфогенеза первоначально были изучены на экспериментальных животных. Идентифицированы многие гены и генные семейства, играющие важную роль в раннем развитии. Гены эмбрионального развития человека гомологичны по нуклеотидным последовательностям генам дрозофилы и других животных. Большинство этих генов ответственны за выработку белков, называемых транскрипционными факторами. Они контролируют транскрипцию РНК с ДНК путем связывания специфических регуляторных последовательностей ДНК, образующих комплексы, которые начинают транскрипцию с помощью РНК-полимеразы.

Транскрипционные факторы могут активировать или подавлять экспрессию генов. Важнейшие транскрипционные факторы контролируют многие гены в координации последовательного каскада, включающего такие фундаментальные эмбриологические процессы, как сегментация, индукция, миграция и дифференциация клеток, апоптоз (программированная гибель клеток). Очевидно, эти процессы опосредуются факторами роста, клеточными рецепторами и др.

За 20 лет изучения генов эмбрионального развития установлена их большая роль в нормальном развитии и болезнях. Можно полагать, что дальнейший прогресс в этой области позволит определить генетически обоснованные подходы к лечению и профилактике многих болезней человека. Более подробная информация изложена в статье «Эмбриональные гены и транскрипционные факторы в эмбриогенезе человека» на компакт-диске.