6. Токсины ферменты ингибиторы секреции нейромедиаторов

Экзотоксин Clostridium tetani возбудителя столбняка

Тетаноспазмин (TeNT) Clostridium tetani - синтезируется в виде одной полипептидной цепи с м.м. 150,7 кД, построен из 1315 аминокислотных остатков. Внеклеточно расщепляется на 2 неидентичных по массе полипептидных цепи – отвечающую за рецепцию тяжелую цепь (Н-цепь) с м.м. 95 (107), включающую два домена Н_С и H_N и активаторную легкую цепь (L-цепь) с м.м. 55 (53) кД, соединенных дисульфидной связью.

На первом этапе интоксикации, который происходит в раневой области наблюдается связывание Нс домена токсина с рецепторами на пресинаптических нейрональных мембранах нервномышечных соединений. На следующем этапе токсин проникает в периферические мотонейроны и за счет внутриаксонного ретроградного транспорта перемещается в центральную нервную систему. В спинном мозге токсин освобождается через постсинаптические мембраны в синаптические пространства и вновь проникает теперь в тормозные промежуточные нейроны ЦНС при помощи рецептор-опосредованного эндоцитоза. В цитоплазме тормозных нейронов активаторная L-цепь токсина освобождается в цитозоль клеток при помощи H_N домена тяжелой цепи и осуществляет протеолитическое расщепление белка синаптобревина (везикулоассоциированного мембранного протеина), который необходим для стыковки и соединения синаптических пузырьков с пресинаптическими плазматическими мембранами, что в итоге приводит к блокированию секреции тормозных медиаторов (-аминомасляной кислоты и глицина), вызывающему непрекращающуюся деятельность двигательных моторных нейронов спинного мозга, что свою очередь вызывают мышечные сокращения (контрактуры).

Первыми появляются тонические сокращения жевательных и мимических мышц, а затем - тоническое напряжение и спазм мышц затылка и спины. Смерть наступает от асфиксии и поражения жизненно важных центров при полном сохранении сознания.

Экзотоксин Clostridium botulinum возбудителя ботулизма

Ботулинические токсины относятся к категории простых токсинов. Согласно современным представлениям ботулинический токсин продуцируется в форме высокомолекулярных комплексов, состоящих из нейротоксина и нетоксичных белковых компонентов, в том числе гемагглютинина. Существует семь типов экзотоксинов (A, B, C, D, E, F, G), отличающихся по антигенной структуре и по молекулярному механизму действия.

Заражение происходит при употребление в пищу недоброкачественных продуктов, как правило консервов, в которых вследствие размножения бактерий накапливается нейротоксин,. Токсин устойчив к действию пищеварительных ферментов и из верхних отделов желудочно-кишечного тракта быстро всасывается в кровь, через нее попадая в нервно-мышечные синапсы.

Нейротоксины синтезируются в виде неактивных полипептидов с молекулярной массой до 150 кДа. Они высвобождаются при лизисе бактериальной клетки и активируются путем протеолитического расщепления незащищенной петли полипептида.

После протеолитического расщепления, протоксин приобретает свойство нейротоксина.

Первой стадией действия токсина является его связывание со специфическими рецепторами внешней стороны пресинаптических мембран - синаптосом нервномышечных соединений. Причем различные серологических типы токсинов используют для связывания различные типы рецепторов, природа которых до сих пор не охарактеризована.

Следующий этап действия токсина заключается в интернализации, т.е. транспорте токсина внутрь клетки. Этот процесс осуществляется, как считают, за счет опосредованного рецепторами эндоцитоза.

Клеточными мишенями BoNT является группа белков, участвующих в стыковке и соединении синаптических пузырьков с пресинаптическими плазматическими мембранами для последующего высвобождения ацетилхолина. BoNT связываются с рецепторами на пресинаптической мембране моторных нейронов периферической нервной системы. Протеолиз белков-мишеней в этих нейронах ингибирует высвобождение ацетилхолина, препятствуя таким образом мышечным сокращениям. BoNT серотипов B, D, F и G разрушают синаптобревин (везикулоассоциированный мембранный протеин); BoNT/A и E поражают синаптосомально-ассоциированный белок SNAP 25; BoNT/C гидролизует синтаксин и SNAP 25. Клиническими проявлениями всех этих процессов является возникновение вялого паралича с ослаблением вовлеченной мышечной ткани.

В первую очередь, эффектами от действия токсина являются поражение мышечной ткани иннервируемой ядерными нервными центрами. После короткого инкубационного периода (2-12 часов) развиваются явления общей интоксикации и появляются первые признаки поражения органов зрения - расстройство аккомодации, двоение в глазах, поражение глазных мышц, расширение зрачков. Вместе с этим затрудняется глотание, появляется афония, головная боль, головокружение, иногда рвота. Смерть, обычно, вызывается дыхательной недостаточностью. Летальность составляет до 60%.