4.1. Сечогінні засоби.

Сечогінні засоби — лікарські засоби різної хімічної будови, які сприяють збільшенню виділення сечі і зменшенню вмісту рідини в організмі. У зв'язку з тим, що в механізмі сечогінної дії більшості препаратів головне значення має збільшення екскреції з організму солей, засоби цієї групи ще називають салуретиками (солегінними).

Основним у механізмі дії сечогінних засобів є їх вплив на нирки, на структурно-функціональну одиницю — нефрон, на процеси, які в ньому відбуваються (клубоч-кова фільтрація, канальцева реабсорбція, секреція).

Для того щоб зрозуміти механізм дії сечогінних засобів, коротко розглянемо процес утворення сечі.

У клубочках нирок під впливом гідростатичного тиску відбувається фільтрація рідини, яка містить усі складові елементи сироватки крові, за винятком білків, що не проходять через клу-бочковий фільтр, та ліпідів. Для фільтрації в нирках потрібно, щоб артеріальний тиск у капілярах клубочків перевищував онкотичний тиск білків сироватки крові. Із зниженням артеріального тиску фільтрація в клубочках зменшується, з підвищенням, навпаки, збільшується. Швидкість клубочкової фільтрації залежить не тільки від кровопостачання нирок, а й від кількості функціонуючих нефронів.

Клубочкова фільтрація у дорослої людини становить у середньому 100 мл/хв. За добу в нирках фільтрується 150 — 200 л рідини, а сечі виділяється лише 1,5 — 2 л, тобто 99 % первинної сечі знову всмоктується (реабсорбується). Процеси реабсорбції відбуваються на всьому протязі нефрону: у проксимальних канальцях, петлі нефрону (петля Генле), дистальних канальцях і збірних трубочках. Для того щоб збільшити діурез удвічі, потрібно збільшити у два рази клу-бочкову фільтрацію, що практично зробити неможливо, або зменшити реабсорбцію на 1 %. Таким чином, найбільших змін у сечоутворенні можна досягти, впливаючи на канальцеву реабсорбцію. При цьому слід враховувати, що в ка-нальцях насамперед потрібно змінити реабсорбцію натрію, а вода пасивно проходить за цим осмотично активним йоном.

Реабсорбція натрію в канальцях нирок здійснюється таким чином (мал. 38). Із просвіту канальця Na* надходить всередину клітин його стінки через апікальну мембрану. Вважають, що транспорт Na+ всередину клітини здійснюється за допомогою особливого білка-переносника, синтез якого регулюється альдостероном. Альдостерон зв'язується в клітині з рецепторами, переноситься в ядро і, впливаючи на ДНК, стимулює синтез інформаційної РНК, яка сприяє активізації синтезу в рибосомах білка-переносника.

Мал. 38. Реабсорбція натрію епітеліальними клітинами стінки ниркових канальців

Натрій, що надійшов усередину клітини канальця, створює той фонд (пул) натрію, який потім підлягає активній реабсорбції. Остання здійснюється за допомогою особливих насосів, розміщених на базальній мембрані клітин стінки канальця. Відомо кілька типів таких насосів, один з них переносить Na* в обмін на К+. Інші здійснюють реабсорбцію Na* разом з С1~ або НСО-, . Цей активний транспорт Na+ відбувається за рахунок енергії, яка постачається розташованими біля базальних мембран мітохондріями.

Близько 70-80 % загальної кількості профільтрованого Na+ реабсорбується в проксимальних канальцях, за ним пасивно реабсорбується вода і С1~. За участю карбоангідрази відбувається реабсорбція гідрогенкарбонату (НСО{). Об'єктом дії сечогінних може бути проксимальний відділ нефрону, проте їх дія незначна, оскільки зниження реабсорбції у проксимальному ка-нальці зумовлює компенсаторне збільшення її в петлі нефрону і дистальному канальці.

У петлі нефрону і відбувається активний транспорт Na+, СГ, її стінка є непроникною для води. Сечогінні засоби, що діють переважно у цьому відділі нефрону, називають петльовими. Блокада реабсорбції натрію у цій ділянці викликає найбільший натрійурез.

Сечоутворення завершується у дистальному відділі нефрону і збірних трубочках. Транспортні процеси тут контролюються гормональними впливами, проявляється натрійзатримувальна дія мінералокортикоїда альдостерону і водозатри-мувальна — антидіуретичного гормону вазопресину. Відбувається пасивна секреція К+ із клітин нефрону через апікальну мембрану за електрохімічним градієнтом. Дистальний канадець і збірні трубочки також можуть бути місцем впливу сечогінних засобів (антагоністи альдостерону, тріамтерен та іи.), однак такі засоби є малоактивними. Блокування реабсорбції Na+ у цьому відділі, коли вже реабсорбувалося близько 90 % профільтрованого Na1'', може збільшити його екскрецію лише на 2 —3 % фільтраційного заряду.

Транспорт натрію в нирках регулюють також інші чинники. Це передсердний патрійуретич-ний фактор, який виділяється із передсердь під час їх розтягування, що викликає збільшення швидкості клубочкової фільтрації і пригнічення реабсорбції натрію у збірних трубочках. Крім того, існує натрійуретичний фактор (гормон) — низькомолекулярна сполука гіпоталамічпого, печінкового походження, яка надходить у кров при стимуляції волюморецепторів і подібно до уабаї-ну блокує Na''1'', К+-АТФазу в нирках, що зменшує реабсорбцію Na\ До речовин, які відіграють роль потенційних регуляторів екскреції натрію, відносять естрогени, соматотропін, інсулін (збільшують реабсорбцію Na+), прогестерон, паратирин, глюкагон (знижують реабсорбцію Na+). Локально діють також фактори, які утворюються в нирках (кініни, простагландини, допамін та ін.).

З огляду на принципи функціонування системи сечоутворення, зрозуміло, що лікарські засоби, які стимулюють сечовиділення, можуть безпосередньо впливати на сечоутворювальну функцію нирок або змінювати гормональну її регуляцію.

Застосування сечогінних насамперед як засобів симптоматичної терапії, спрямованої на усунення набряків, має також важливий патогенетичний вплив на складний ланцюг реакцій при захворюваннях, які супроводжуються затримкою солей і води в організмі.

В арсеналі сечогінних засобів налічується близько 20 препаратів. Якому з них надати перевагу в тій чи іншій ситуації, повинні допомогти знання фармакокінетики, механізму дії, можливі побічні ефекти тощо.

Чіткої, досконалої класифікації, яка б охоплювала всі аспекти дії сечогінних засобів, на сьогодні не існує. Сечогінні засоби, маючи різну хімічну будову, відрізняються за локалізацією, механізмом, силою дії, швидкістю настання ефекту, його тривалістю, побічною дією.

Протягом тривалого часу класифікація сечогінних засобів ґрунтувалася на їх хімічній будові. Зроблено спроби класифікувати діуретичні засоби за характером їх впливу на нирки. Однак багатьом сечогінним засобам властива також і поза-ниркова дія. Спроби класифікувати сечо-

гінні засоби за їх здатністю впливати на той чи інший відділ нефрону також пов'язані з труднощами. З наведеної схеми видно, що деякі з цих засобів (ксантини, фуросемід, кислота етакрино-ва, осмотичні сечогінні та ін.) діють на всьому протязі нефрону. У зв'язку з цим сечогінні засоби доцільніше класифікувати, виходячи з механізму їхньої дії.

Залежно від фармакодииаміки сучасні сечогінні засоби головним чином поділяють на 3 групи: а)салуретики; б) калій-зберігаючі; в) осмотичні діуретики.

До групи салуретиків відносять похідні тіазиду (гідрохлортіазид, циклометіа-зид, оксодолін та ін.), петльові сечогінні (фуросемід, кислота етакринова), інгібітори карбоангідрази (діакарб). Ртутні сечогінні (меркузал, промеран та ін.) у зв'язку з високою токсичністю та впровадженням у практику нових ефективних і безпечних препаратів вилучено з номенклатури лікарських засобів.

До калійзберігаючих сечогінних засобів відносять тріамтерен і верошпірон, які підвищують виділення натрію і мало впливають на екскрецію калію.

Осмотичні сечогінні засоби (маніт, сечовина), підвищуючи осмотичний тиск у канальцях, перешкоджають реабсорбції води. Слід зазначити, що така систематизація не охоплює сечогінних засобів, які впливають на кровообіг у нирках, вона мало орієнтована на механізм дії препаратів.

Для кращого розуміння механізму дії сучасних сечогінних засобів рекомендується класифікація, яка враховує не тільки механізм, а й локалізацію їхньої дії.

І. За локалізацією та механізмом дії:

1. Засоби, що діють на рівні клітин ниркових канальців.

1.1. Засоби, що діють на рівні апікальної мембрани:

а) конкуренти за переносник натрію (тріамтерен, амілорид);

б) антагоністи альдостерону (спіронолактон).

1.2. Засоби, що діють на рівні базальної мембрани:

а) інгібітори карбоангідрази (діакарб);

б) похідні бензотіадіазепіну - тіазиди (гідрохлортіазид, циклометіазид, оксодолін);

в) похідні кислоти дихлорфеноксиоцтової (кислота етакринова);

г) похідні кислоти антранілової (фуросемід, буфенокс, клопамід, торасемід).

2. Осмотичні сечогінні засоби (маніт, сечовина).

3. Засоби, які підвищують кровообіг нирок (теобромін, теофілін, еуфілін та ін.).

4. Лікарські рослини (хвощ польовий, листя мучниці, бруньки берези, листя ортосифону, ягоди суниць та ін.).

З клінічної точки зору практичне значення мають сила, швидкість настання і тривалість дії сечогінних засобів, відповідно до чого їх поділяють:

II, За силою дії:

1. Засоби сильної (потужної) дії — фуросемід (лазикс), кислота етакринова (урегіт), клопамід (бринальдикс), осмотичні діуретики (маніт, сечовина).

2. Засоби середньої сили дії — тіазиди: гідрохлортіазид (гіпотіазид), оксодолін (гігротон), циклометіазид.

3. Засоби слабкої дії — спіронолактон (верошпірон, альдактон), діакарб (ацетазоламід), тріамтерен, амілорид, ксантини (теофілін, теобромін, еуфілін), препарати лікарських рослин (листя мучниці, листя ортосифону, березові бруньки та ін.).

III. За швидкістю настання сечогінної дії:

1. Швидкої (екстренної) дії (ЗО —40 хв) -- фуросемід, кислота етакринова,

маніт, сечовина, тріамтерен.

2. Помірної швидкої дії (2 — 4 год) -діакарб, теофілін, еуфілін, амілорид, циклометіазид, клопамід, оксодолін.

3. Повільної дії (2 — 4 доби) — спіронолактон.

IV. За тривалістю сечогінної дії:

1. Короткої дії (4 — 8 год) — фуросемід, кислота етакринова, маніт, сечовина.

2. Середньої тривалості дії (8 —14 год) — діакарб, тріамтерен, амілорид,

циклометіазид, гідрохлортіазид, бриналь

дикс, теофілін, еуфілін.

3. Тривалої дії (кілька діб) — оксодолін, спіронолактон.