1.2.1. Засоби, що впливають на функцію холінергічних нервів. 1.2.1. Засоби, що впливають на функцію холінергічних нервів. 1.2.1.1. Холіноміметичні засоби прямої дії.

Здатність активізувати холінорецептори і викликати симптоми збудження холінергічних структур властива четвертинним амонієвим сполукам (ацетилхолін, карбахолін, мускарин) і третинним амінам (пілокарпін, ацеклідин, ареколін). З функціональної точки зору серед холіноміметиків є речовини прямої дії (ацетилхолін і карбахолін), які стимулюють безпосередньо м- і н-холінорецептори і викликають синдром загального збудження усіх холінергічних структур організму, і речовини, які збуджують переважно периферичні м-холінорецептори (м-холіноміметики, м-холінопозитивні засоби) і підвищують функцію органів з післявузловою холінергічною іннервацією.

Четвертинні амонієві сполуки мало розчинні в ліпідах, погано проникають крізь гематоенцефалічний бар'єр і тому діють переважно на периферичні органи. Третинні аміни — ліпофільні сполуки, вони легко проникають у головний мозок і крім периферичних викликають також центральні мускаринові ефекти.

Основними мішенями м-холіноміметиків є м'язи, екзокринні залози і серце.

Механізм стимулюючої дії на гладкі м'язи полягає в підвищенні проникності клітинних мембран для Na+ (порівняно з К+) з наступним зниженням мембранного потенціалу, деполяризацією зони м-холінорецептора і посиленням процесів, які завершуються специфічною реакцією відповідних ефекторних клітин. У скоротливому механізмі гладком'язових волокон певну роль відіграють також мобілізація зв'язаного внутрішньоклітинного Са2+, активація мембранної гуанілатциклази і зростання кількості внутрішньоклітинного медіатора — циклічного 3,5-гуанозин-монофосфату (цГМФ).

Стимуляція клітин екзокринних залоз (слинних, потових, слізних, бронхіальних, шлункових, кишкових) пов'язана зі збільшенням притоку Са2+ із його внутрішньоклітинних депо. У цьому процесі певне значення має цГМФ.

Гальмівна дія м-холіноміметиків на серце полягає у специфічному збільшенні проникності мембран кардіоміоцитів для К+, і зростанні мембранного потенціалу, тобто в гіперполяризації, яка більшою мірою виражена в зоні пазухового вузла, ніж у передсердях і шлуночках. У результаті виникають негативні батмо- і дромотропний ефекти. Оскільки водночас значно скорочується тривалість потенціалу дії і не вистачає часу, потрібного для мобілізації Са2+ і активізації скорочувального механізму, зменшується також амплітуда скорочень серця (негативний інотропний ефект). Надмірне збудження м-холінорецепторів серця може призвести до його зупинки в діастолі.

Ацетилхолін є універсальним медіатором у всіх холінергічних синапсах, проте через дуже швидкий гідроліз його як лікарський засіб практично не застосовують. Його використовують у фармакологічному експерименті {ацетилхолін-хлорид) разом з антихолінестеразними засобами для системного збудження всіх хо-лінергічних структур організму.

Деяке практичне значення має напівсинтетичний аналог ацетилхоліну - карбахолін Ш-(р)-карбамоїл (оксіетил)-три-метиламонію хлорид). Йому властива як мускаринова (артеріальна гіпотензія, гіперфункція екзокринних залоз, підвищення тонусу гладких м язів шлунка і кишок й активізація їх перистальтики), так і нікотинова (рефлекторна тахікардія) дія. Він стійкий до холінестераз і не руйнується травними соками, тому його можна вводити перорально.

Карбахолін використовують переважно в очних краплях (викликає міоз) і рідко всередину або парентерально, у випадках післяопераційної атонії кишок і сечового міхура, а також при ушкодженнях і захворюваннях спинного мозку (наприклад, у хворих на сирингомієлію).

Рослинного походження алкалоїд третинний амін пілокарпін збуджує переважно м-холінорецептори екзокринних залоз (насамперед слинних і потових), міоцити сфінктера райдужки, війчастого м'яза ока, гладкі м'язи стінки шлунка і кишок.

У результаті виникає міоз, міопія, зниження внутрішньоочного тиску, підвищення тонусу кишок, жовчних і сечових проток, матки. Значно зростає секреція слини, слизу і поту. Пілокарпін не руйнується холінестеразою, тому тривалість його дії значно більша, ніж ацетилхоліну. В очних краплях пілокарпін швидко проникає в тканини ока. Призначають переважно хворим на глаукому й у випадках післяопераційного парезу кишок і сечового міхура.

Вибіркова дія на периферичні м-холінорецептори властива синтетичному деривату оксихінонуклідину ацеклідину (3-ацетоксихінонуклідину саліцилат). У середніх дозах він тонізує кишки, сечовий міхур і матку, в більших - викликає брадикардію, артеріальну гіпотензію, слинотечу, бронхоспазм. Міоз і зниження внутрішньоочного тиску виражені більше, ніж після введення пілокарпіну. Міотонічний ефект ацеклідину використовують у хірургічній, урологічній та акушерській практиці, а його здатність викликати міоз і знижувати внутрішньоочний тиск — в офтальмології, зокрема у хворих на глаукому. При місцевому застосуванні ацеклідин швидко проникає у тканини ока; ефект виникає через 30 — 40 хв і триває 3 — 4 год.

Особливу спорідненість з м-холінорецепторами має алкалоїд мускарин, четвертинний амін, структурно близький до ацетилхоліну. Як лікувальний засіб його не застосовують. Використовують в експериментах для вибіркового збудження периферичних м-холінорецепторів. Має токсикологічне значення, оскільки міститься в різних видах отруйних грибів, споживання яких викликає гостре отруєння — міцетизм (у нервовій формі, шлунково-кишковій, печінково-нирковій). Отруєння грибами, які містять головним чином мускарин і менше мускаридин (мікоатропін), проявляється зазвичай у клінічній формі мускаринового синдрому (міоз, нудота, слинотеча, блювання, пронос, артеріальна гіпотензія, колапс, збудження, судоми, а в тяжких випадках параліч дихального центру). Іноді при отруєнні мухоморами виникає мускаридиновий синдром, диференціально-діагностичними ознаками якого є мідріаз, тахікардія, ксеростомія (сухість у роті). Симптоми отруєння виникають переважно через ЗО хв — 2 год після споживання грибів.

У випадках отруєння блідою поганкою, токсичними компонентами якої крім мускарину є циклопептиди (токсальбуміни), фалоїдин і аманітини, виникає холероподібна симптоматика: біль у ділянці живота, холероподібний пронос, артеріальна гіпотензія, гостра недостатність кровообігу, ураження нирок (анурія), печінки (гепа-таргія) і глибока кома. Летальність досягає 50 % і більше.

Лікування у випадках міцетизму полягає у призначенні м-холіноблокаторів, насамперед атропіну (при мускаридиново-му синдромі вони протипоказані) і застосуванні засобів симптоматичної терапії (транквілізаторів, кардіотонічних засобів та ін.). При отруєнні блідою поганкою додатково призначають препарати глікокорти-коїдів (преднізолон, гідрокортизон) і пеніциліну, а в дуже тяжких випадках — гемо-перфузію крізь адсорбент (гемодіаліз).

Антагоністами холіноміметиків є анти-холінергічні засоби прямої і непрямої дії. їх застосовують як антидоти при отруєннях холіноміметиками.

1.2.1.2. Н-холіноміметичні засоби прямої дії.

Більшість холінотропних засобів, що мають спорідненість з н-холінорецепторами, блокують їх. Проте деякі речовини цієї групи діють двофазно — спочатку збуджують і тільки згодом викликають їх блокаду.

н-Холіноміметичні (н-холінопозитивні) засоби — це природні і синтетичні сполуки, у фармакодинаміці яких переважає фаза збудження н-холінорецепторів. Під їх впливом виникає: а) збільшення активності синапсів симпатичних і парасимпатичних вузлів (цей ефект блокується гантином та ін.). н-Холіноміметики у невисоких дозах тонізують кору великого мозку, проте більша їх кількість стимулює підкіркові структури, зокрема судиноруховий і дихальний центри. Надмірні дози нікотину викликають тремор і судоми центрального походження.

Другою фазою дії н-холіноміметиків є деполяризуючого типу блокада н-холінорецепторів вузлів, надниркових залоз, сонних клубочків і скелетних м'язів.

н-Холіноміметики розподіляють на дві групи: синтетичні, біс-четвертинні амонієві основи, з переважно периферичною дією (дитилін) і третинні аміни (природні алкалоїди), яким властива сильна як центральна, так і периферична дія (нікотин, лобелін, цитизин).

Дитилін (3-диметиламіноетилового ефіру бурштинової (янтарної) кислоти ди-йодметилат) діє переважно на н-холінорецептори скелетних м'язів, викликаючи стійку деполяризацію і рефрактерність постсинаптичних мембран нервово-м'язових синапсів:

а) Він збуджує н-холінорецептори автономних вузлів, надниркових загліоплегічними засобами);

б) збудження н-холінорецепторів зони сонного клубочка і мозкової речовини надниркових залоз із наступною рефлекторною стимуляцією дихального і судинорухового центрів і виникненням неврогуморального синдрому (гіперсекреція пресорних катехоламінів, вазопресину, окситоцину, стероїдних гормонів кори надниркових залоз), внаслідок чого виникає скорочення м'язів капсули селезінки, поліцитемія, артеріальна гіпертензія, гіперглікемія, розширення бронхів, пригнічення секреторної і рухової активності шлунка;

в) збудження н-холінорецепторів скелетних м'язів і фібрилярні сіпання м'язових волокон;

г) збудження центральних н-холінергічних синапсів (тільки третинними амінами — ніколоз і сонних клубочків, але у зв'язку з переважанням курареподібної активності дитилін використовують виключно як міорелаксант короткотривалої дії.

Третинні аміни характеризуються більшою ліпофільністю; вони легко проникають крізь гематоенцефалічний бар'єр, у малих дозах збуджують переважно кору великого мозку, а в більших також підкіркові структури і центри довгастого мозку.

Нікотин (піридин-метилпіролідин) - рідкий безкисневий алкалоїд тютюну (Nico-tiana tabacum, род. Solanaceae). Високотоксичний. У лікувальній практиці його не застосовують. Легко абсорбується слизовою оболонкою і неушкодженою шкірою. У низьких концентраціях діє прямо і рефлекторно (через хеморецептори сонних клубочків), стимулюючи дихальний центр (гіперпное), мозкову речовину надниркових залоз (гіперадреналінемія), н-хо-лінорецептори автономних (симпатичних і парасимпатичних) вузлів і нервово-м'язових синапсів. Нікотин у високих дозах викликає тривалу деполяризацію постси-наптичних мембран н-холінергічних синапсів, їх рефрактерність, блокаду вузлів та скелетних м'язів. За систематичного вживання нікотину виникає стан фізичної і психічної залежності. Під час вдихання тютюнового диму в організм крім нікотину проникають також інші високотоксичні і місцевоподразнювальні речовини — леткі кислоти, піридин, канцерогенні смоли, феноли, фурфурол, акролеїн, вуглецю (II) оксид, вуглецю (IV) оксид, синильна, мурашина кислоти, аміак, арсен, полоній та ін.

Нікотин, продукти спалювання тютюну і паперової обгортки цигарок викликають небезпечні розлади серцево-судинної системи внаслідок дії пресорних катехоламі-нів (звуження судин, відкладання в них холестерину та його ефірів, дрібні вогнищеві некрози стінки судин, втрату ними еластичності, атеро- і артеріосклероз, облітеруючий ендартерит, артеріальну гіпертензію, стенокардію, аритмію), запалення слизової оболонки дихальних шляхів: трахеїт, бронхіт, тютюнову амбліопію, рак легень (мутагенна дія канцерогенних смол), статеву імпотенцію, передчасне старіння шкіри.

З третинних амінів практичне застосування мають лобелін і цититон (0,15 % розчин алкалоїду цитизину у воді). їх використовують як аналептики у випадках пригнічення дихального і судинорухового центрів; для визначення швидкості кровообігу, тобто проміжку часу від моменту внутрішньовенного введення лобеліну або цититону до появи першого глибокого вдиху. Щоб полегшити відвикання від паління, застосовують препарати табекс і лобесил.

Основні показання до застосування лобеліну і цитизину: отруєння вуглецю (II) оксидом, морфіном, асфіксія новонароджених. Рідше їх використовують при інтоксикації засобами для інгаляційного та неінгаляційного наркозу, снодійними та іншими лікарськими засобами, які пригнічують центральну нервову систему при збереженій рефлекторній збудливості центрів довгастого мозку.

Оліноміметичні засоби непрямої дії.

Інгібітори холінестерази пригнічують ферментний гідроліз ацетилхоліну, внаслідок чого зростає його концентрація в зонах м- і н-холінорецепторів і виникають генералізовані холіноміметичні ефекти. Це засоби оборотної дії (природні алкалоїди — фізостигмін, галантамін і синтетичні — прозерин, оксазил) і необоротної (ФОС або алкілфосфати, фосфакол, армій та ін.).

Антихолінестеразним засобам оборотної дії (наприклад, прозерину) властива висока спорідненість з ацетилхолінестеразою, частково зумовлена їх деякою структурною схожістю з ацетилхоліном, природним субстратом цього ферменту. Як і ацетилхолін, вони взаємодіють спочатку з активними каталітичними центрами холінестераз, проте, на відміну від реакції з ацетилхоліном, естеразна ділянка каталітичного центру ферменту не ацетилюється, а утворює лабільну сполуку з карбаміновою групою антихолінестеразного засобу (прозерину). Фермент тимчасово (від кількох десятків хвилин до кількох годин) втрачає свою специфічну активність, але внаслідок повільного гідролізу блокато-ра поступово відновлює її.

Фізостигмін (езерин), індоловий алкалоїд насіння калабарських бобів, езере (західноафриканської рослини, Physostig-та venenosum, родини бобових, Fabaceae), є головним представником природних антихолінестеразних засобів оборотної дії. Сприяє накопиченню в організмі ацетилхоліну і викликає ефекти загального збудження всіх м- і н-холінорецепторів. У великих дозах фізостигмін може безпосередньо збуджувати холінорецептори. Швидко абсорбується у травному каналі, із підшкірних тканин та слизової оболонки, рівномірно розподіляється в організмі, інтенсивно гідролізується холінестеразами. Т1/2 становить 30 — 60 хв. Метаболізуєть-ся впродовж 2 год. Після парентерального введення ефект настає через 3 —8 хв і триває 0,5 — 2 год. Застосовується переважно при глаукомі, нервово-м'язових захворюваннях, парезі кишок, отруєнні хо-ліноблокаторами.

Інтоксикація фізостигміном супроводжується явищами генералізованого збудження всіх холінергічних структур організму. Як антидоти застосовують м-холіноблокатори (атропін, метацин), гангліоблокатори (бензогексоній) і снодійні засоби (барбаміл).

Галантамін — алкалоїд із бульб підсніжників Воронова і звичайного (Galan-thus Woronowi і Galanthus nivalis, із родини амарилісових, Amaryllidaceae). Діє подібно до фізостигміну, проте його мускаринові й нікотинові ефекти виразніші й тривають довше. Впливає безпосередньо на м'язи. Добре абсорбується у травному каналі і з підшкірних тканин, легко проникає крізь гематоенцефалічний бар'єр. Застосовується при неврологічних захворюваннях, зумовлених порушенням провідності нервів, у випадках прогресуючої атрофії скелетних м'язів, поліомієліту, гіпотонії кишок і сечового міхура. Є антагоністом міорелаксантів недеполяризуючої дії.

При пероральному застосуванні погано абсорбується у травному каналі (біодоступність близько 2%). Не проникає крізь гематоенцефалічний бар'єр. Метаболізується головним чином мікросомними ферментами печінки. При внутрішньо-м'язовому введенні 67 % введеної дози виводиться нирками в незміненому вигляді.

Використовується для діагностики таі лікування у випадках тяжкої міастенії (myasthenia gravis), післяопераційної атонії кишок і сечового міхура як антагоніст холіноблокаторів, зокрема міорелаксантів недеполяризуючої дії, і у хворих на глаукому.

Піридостигміну бромід (калімін) -антихолінестеразний засіб оборотної дії, за хімічною будовою близький до прозерину, за активністю поступається йому, але діє довше.

Антихолінестеразні засоби необоротної дії — це синтетичні фосфорорганічні сполуки (ФОС), здатні стійко фосфорувати естеразні ділянки активних каталітичних центрів ацетилхолінестерази і викликати необоротну неконформаційну їх трансформацію. ФОС добре розчиняються в ліпідах, швидко проникають крізь неушкоджену шкіру та слизові оболонки і дуже легко — у центральну нервову систему.

Із речовин цієї групи у медичній практиці (тільки в офтальмології) застосовують армін (викликає міоз, знижує внутрішньоочний тиск у хворих на глаукому).

У сільському господарстні ФОС застосовують як інсектицидні засоби (хлорофос, тіофос та ін.), які при необережному користуванні можуть стати причиною отруєння.

При інтоксикації ФОС збільшується виділення слини, сльозової рідини, слизу, поту, спостерігається нудота, блювання, спазм гладких м'язів органів черевної порожнини, брадикардія, міоз, головний біль, апатія, сонливість, судоми.

Лікування полягає у застосуванні холіноблокаторів (атропін, метацин та ін.) у поєднанні із специфічними антидотами, ре активаторами холінестерази (головним чином, оксимами). Фізичні та хімічні властивості реактиваторів сприяють оптимальній орієнтації їх молекул на молекулах ферменту і зв'язуванню з аніонними ділянками їх активних каталітичних центрів. У подальшому нуклеофільні центри окснму атакують фосфороваиі ФОС-естеразні центри, внаслідок чого відбувається фосфорування оксиму, відщеплення утвореного таким чином комплексу від холінестерази і відновлення її ферментативної активності (мал. 10).

Практично цінними реактиваторами холінестерази оксимної групи є дипіроксим, алоксим, ізонітрозин, які схожі за механізмом реакти-вуваиия холінестерази, активністю, способом застосування і ефективністю. Реактиватори холі-нестераз призначають у поєднанні з атропіном або іншими м-холіиоблокаторами при отруєннях ФОС, а дипіроксим також при виразковій хворобі шлунка і дванадцятипалої кишки як засіб, що пригнічує секрецію шлункового соку, зокрема хлороводпевої кислоти.