13.1. Алкілювальні засоби.

До цієї групи протипухлинних засобів належать сполуки різноманітної хімічної будови. Проте загальною для них є реакція алкілювання функціонально активних груп різних біохімічних субстратів клітини, що лежить в основі механізму дії цієї групи лікарських засобів. Вони мають властивість реагувати з нуклеофільними центрами біосубстратів пухлинної клітини, зокрема з сульфгідрильними, амінними, карбоксильними, фосфатними групами, а також з гуаніном ДНК. Алкілювання може бути обмеженим переважно або виключно сульфгідрильними групами, оскільки останні взаємодіють з алкілювальними агентами набагато швидше, ніж інші функціональні групи нуклеїнових кислот і білків. Одним із найпростіших прикладів може бути реакція алкілювання SH-груп з етиленгліколем.

Аналогічним чином відбувається алкілювання субстрату й іншими алкілювальними протипухлинними засобами. В результаті змінюються фізико-хімічні властивості нуклеїнових кислот, білків, що зумовлює порушення їх функціонування і внаслідок чого пригнічується життєдіяльність клітини. При цьому клітина втрачає здатність до розмноження. Це насамперед стосується клітин, які інтенсивно проліферують.

Під час взаємодії алкілювальних протипухлинних засобів з ДНК і РНК, особливо з гуанідиновими утвореннями, виникають ''зшивки'' спіралей нуклеїнових кислот, розриви їх ланцюгів і мутації. ДНК втрачає властивість до редуплікації.

Слід зазначити досить високу токсичність алкілюючих речовин для організму через низьку їх специфічність (вибірковість). Препарати цієї групи крім пухлинних ушкоджують також клітини, що швидко розмножуються: крові, травного каналу, статевих залоз, імунної системи.

13.1.1. ПОХІДНІ ХЛОРЕТИЛ АМІНУ.

Це одна з найбільших груп алкілювальних протипухлинних засобів. Особливістю дії похідних хлоретиламіну (допан, лофенал, пафенцил, сарколізин, спіробромін, хлорбутин, циклофосфан) є те, що вони мають здатність до внутрішньомолекулярної циклізації з утворенням високореактивного етиленамінового циклічного катіону. Він дуже активно взаємодіє із зазначеними функціональними групами амінокислот, а також багатьма сполуками, що містять фосфор. Таким чином, ''етиленаміновий цикл забезпечує цитотоксичну дію похідних хлоретиламіну. Фармакокінетика багатьох препаратів цієї групи, як і представників інших груп протипухлинних препаратів, не вивчена. Разом з тим відомо, що хлоретил-амін досить добре абсорбується при ентеральному і парентеральному застосуванні. Через клітинні мембрани проникає переважно шляхом пасивної дифузії. Розподіляється в організмі нерівномірно, нагромаджуючись переважно в паренхіматозних органах (печінка, нирки, селезінка), а також у кістковому мозку і залозах внутрішньої секреції. Виводиться з організму головним чином нирками у вигляді алкільованих продуктів метаболізму і частково в незміненому вигляді.

При застосуванні циклофосфаиу матерям, що годують, у грудному молоці може створюватися концентрація, токсична для кісткового мозку дитини. Через це грудне годування дитини в період лікування матері циклофосфаном протипоказано.

ФАРМАКОДИНАМІКА. Похідні хлоретиламіну мають цитостатичну дію, оскільки блокують мітотичний поділ клітин. Впливають на органи кровотворення. Найменше цей ефект виявляють лофенал і циклофосфан. Для сарколізину, поряд з алкілюванням нуклеїнових кислот і білків пухлинних і нормальних тканин, властиво також роз'єднання процесів окиснення і фосфорування, що зумовлює розлад енергозабезпечення клітин організму. Усі похідні хлоретиламіну мають імунодепресивну дію.

Показання: гемобластози (хронічний мієлолейкоз, лімфолейкоз, лімфогранульоматоз, ретикулосаркоматоз), гемангіоендотеліома; хлорбутин — гігантоклітинна фолікулярна лімфома (хвороба Брілла — Сіммерса), макроглобулінемія Вальденстрема, еритремія, рак яєчників; циклофосфан — рак молочної залози, матки, семінома яєчка тощо; сарколізин, хлорбутин, циклофосфан та інші похідні хлоретиламіну — також як імунодепресанти для подолання тканинної несумісності, аутоімунні захворювання, зокрема системні захворювання сполучної тканини,васкуліт.

Протипоказання: термінальна стадія захворювання, кахексія, пригнічення кровотворення, тяжкі захворювання печінки, нирок, серця у стадії декомпенсації.

Побічна дія: лейкопенія, тромбоцитопенія (загроза кровотечі), втрата апетиту, нудота, блювання; циклофосфан — запаморочення, порушення зору, біль у м'язах, геморагічний цистит, токсичний гепатит, мутагенний вплив.

13.1.2. ПОХІДНІ ЕТИЛЕНІ МІНУ.

Із численних засобів — похідних етиленіміну найбільшого поширення набув тіофосфамід. Введення різних замінників (амінокислоти, азотисті гетероцикли, ароматичні радикали) до структури тіофосфаміду дало змогу синтезувати інші препарати: бензотеф, дипін, іміфос та ін.

ФАРМАКОКІНЕТИКА. Після внутрішньовенного введення тіофосфамід через 10 хв зникає з крові. Метаболізується повільно, головним чином шляхом десульфатування. Дипін при внутрішньовенному і внутрішньом'язовому введенні у великих кількостях накопичується в ендокринних залозах (переважно в гіпофізі) і в органах системи мононуклеар-них фагоцитів.

Похідні етиленіміну виводяться з сечею в незміненому вигляді (дипін) або у вигляді метаболітів (тіофосфамід).

Ф а р м а к о д и н а м і к а. Як і інші алкілювальні сполуки, похідні етиленіміну мають цитостатичну дію, пригнічують розвиток тканини, що швидко проліферує, у тому числі й злоякісної за рахунок порушення обміну нуклеїнових кислот і блокування мітотичного ділення клітин. Пригнічують кровотворення. Тіофосфамід, на відміну'' від інших алкілювальних цитостатиків, лише незначною мірою змінює деякі функції печінки, проте ці зміни нестійкі і згодом зникають.

Показання: злоякісні пухлини яєчка, молочної залози, гемобластози (хронічний мієлолейкоз, лімфогранулематоз, лімфосаркоматоз, ретикульосаркоматоз).

Протипоказання і побічна дія: такі самі, як і для похідних хлоретиламіну.

13.1.3. ПОХІДНІ КИСЛОТИ МЕТАНСУЛЬФОНОВОЇ.

До цієї групи належать лише два препарати: мієлосан і мієлобромол. Особливостями цих засобів є порівняно низька токсичність і добра переносність хворими. Призначають тільки всередину.

ФАРМАКОКІНЕТИКА. Добре абсорбуються у травному каналі. Досить легко метаболізуються. У крові утворюють комплекси з сироватковими білками (альбуміном). Виділяються з організму переважно з сечею у вигляді продуктів метаболізму і частково в незміненому вигляді.

ФАРМАКОДИНАМІКА препаратів цієї групи така сама, як і інших алкілювальних протипухлинних засобів. Пригнічують розвиток мієлоїдної тканини і є специфічними засобами лікування хворих на хронічну мієлоїдну лейкемію. Мієлобромол, на відміну від мієлосану, діє цитоста-тично переважно на проліферуючі клітини, є ефективним у випадках резистентності до мієлосану.

Показання: хронічна мієлолей-кемія (при справжніх пухлинах і гемо-бластозах лімфоїдного походження неефективні).

Протипоказання: усі форми лейкозу, мієлобромол — геморагічний діатез.

Побічна дія: диспепсичні явища, у осіб похилого віку — незначний головний біль,запаморочення.