12.2.9. Протимікозні засоби.

До протимікозних належать лікарські засоби, що мають фунгіцидну або фунгіста-тичну дію.

Розвиток уражень, зумовлених розмноженням дріжджоподібних паразитуючих грибів роду Candida, наприклад Candida albicans, є серйозним ускладненням у випадках лікувального застосування антибіотиків широкого спектра дії та інших хіміотерапевтичних засобів. При цьому може бути ушкоджена слизова оболонка травного каналу, піхви, а також шкіри. У тяжких випадках уражаються також внутрішні органи, і може наступити генералізована дисемінація грибів в організмі (кандидасепсис).

Розвитку дерматомікозу, епідермофітії, три-хофітії та інших мікозів сприяє контакт з хворим, генетична зумовленість, зниження рН шкіри, пітливість, мацерація шкіри, слизових оболонок тощо.

Класифікація протимікозних засобів.

За походженням:

І. Антибіотики полієнового ряду (амфотерицин, амфоглюкамін, пімафуцин, ністатин, леворин, гризеофульвін).

II. Синтетичні препарати:

1) похідні імідазолу (клотримазол, кетоконазол, міконазол, оксиконазол та ін.);

2) похідні тріазолу (флуконазол, ітраконазол);

3) похідні N-метилнафталіну (тербінафін, нафтифін);

4) похідні морфоліну (аморолфін);

5) похідні нітрофенолу (нітрофунгін);

6) похідні тіокарбамату (хінофунгін);

7) четвертинні амонієві сполуки (декамін);

8) похідні кислоти ундецилової (мазь «Цинкундан», «Ундецин»);

9) похідні кислоти карбонової (октизил);

10) інші (препарати йоду, кислоти борна, молочна, натрію тетраборат, гідрогенкарбонат, барвники).

III. Рослини (лопух, бузина, горіх волоський).

За призначенням:

І. Препарати, які призначають при захворюваннях, що викликаються патогенними грибами:

1) при системних глибоких мікозах:

антибіотики полієнового ряду, похідні імідазолу, тріазолу;

2) при епідермомікозах: антибіотик гризеофульвін, похідні N-метилнафтиліну, ні

трофенолу, тіокарбамату, препарати йоду, кислоти ундецилової.

II. Препарати, які призначають при захворюваннях, що викликаються умовно патогенними грибами: антибіотики (ністатин, леворин); похідні імідазолу (міконазол, клотримазол, оксиконазол); біс-четвертинні амонієві солі (декамін); галогени, неорганічні кислоти, луги.

За механізмом дії:

1. Порушують проникність оболонки (полієнові антибіотики — ністатин та ін.).

2. Порушують синтез ергостеролу:

1) на рівні екваленової еноксидази (аморолфін);

2) на рівні дельтаредуктази (похідні імідазолу, тріазолу).

3. Порушують синтез нуклеїнових кислот і білка (гризеофульвін).

Ністатин (мікостатин та ін.) — це специфічний протикандидозний препарат, який продукується грибом Steptomyces noursei.

ФАРМАКОКІНЕТИКА. Ністатин погано транспортується з кишок та крізь інші слизові оболонки. У крові, внутрішніх органах, тканинах, жовчі, сечі виявляється в низьких неактивних концентраціях. У цереброспінальну рідину не проникає. Майже повністю виводиться з фекаліями і лише незначна кількість — із сечею.

ФАРМАКОДИНАМІКА. Ністатин застосовують переважно всередину або місцево. Препарат фунгістатично діє на гриби роду Candida, Aspergillus Geotrichum, деякі інші види, а також на лейшманій, трихомонад, амеб.

Показання: кандидоз, особливо за безпосереднього впливу на збудника (кандидоз ротової порожнини, глотки, стравоходу, кишок, піхви, шкіри, слизової оболонки сечових шляхів). У випадках кандидозу слизових оболонок ротової порожнини, глотки і стравоходу таблетки потрібно смоктати, при кандидозі піхви й відхідникової ділянки препарат призначають місцево у вигляді супозиторіїв (ректальних або вагінальних).

Ністатин доцільно профілактично призначати для запобігання кандидозу під час лікування антибіотиками широкого спектра дії, особливо групи тетрацикліну, а також під час антибіотикотерапії ослаблених хворих з цукровим діабетом, під час променевої терапії, особам похилого віку, дітям.

Побічна дія: зниження апетиту, нудота, блювання, пронос.

Протипоказання: підвищена індивідуальна чутливість до ністатину.

Леворин — антибіотик, який продукується грибом Streptomyces noursei.

Фармакокінетика — див. «Ністатин». На відміну від ністатину виводиться переважно не з сечею, а з жовчю.

Фармакодинаміка. Леворин має фунгістатичну дію, активно впливає на гриби роду Candida та деякі інші види, а також на трихомонади. Стійкість до нього розвивається повільно, але є перехресна стійкість з ністатином і амфотерицином.

Показання. Застосовують переважно для лікування хворих на ті самі форми кандидозу, що й ністатин, а також у випадках кандидоносійства. При внутрішньому застосуванні леворин потрібно смоктати, тому його випускають у формі защічних таблеток. Місцево призначають при ураженнях шкіри та слизових оболонок. При кандидозі ротової порожнини, горла, стравоходу та мигдаликів застосовують защічні таблетки (якщо їх немає -звичайні), їх кладуть за щоку або під язик. При ураженні кишок і внутрішніх органів рекомендують приймати звичайні таблетки з кислотостійким покриттям, які розчиняються за призначенням.

Хворим на кандидоз піхви призначають вологі тампони або суспензію в піхву, кандидоз жовчних шляхів (у разі здорової печінки) — таблетки (леворин має перевагу перед ністатином: краще проникає у жовч). Його можна застосовувати для лікування хворих на трихомоноз. Призначають також хворим на аденому передміхурової залози, ! всередину, завдяки нормалізуючому впливові на холестериновий обмін.

Протипоказання: гострі захворювання шлунка і кишок, виразкова хвороба шлунка і дванадцятипалої кишки, підвищена чутливість до леворину; введення водних суспензій у піхву протипоказано при маткових кровотечах.

Побічна дія: висип, набряки, еозинофілія тощо. У разі потрапляння в дихальні шляхи розвивається місцеве подразнення (через це не призначають дітям молодшого віку). Леворин можна призначати з ністатином і декаміном.

Леворину натрієва сіль — водорозчинний препарат леворину.

Препарат частіше застосовують у вигляді аерозолю, особливо у випадках кандидозу та аспергільозу легень. Призначають також для полоскання, промивання, впорскування, інсталяцій, у вигляді тампонів і клізм, особливо хворим на кандидоз сечового міхура, сечівника, а також для введення у жовчний міхур.

Протипоказання: підвищена індивідуальна чутливість, бронхіальна астма. При підвищеній чутливості до інгаляційного лікування можна додавати анестезуючі та бронхорозширювальні засоби.

Побічна дія: кашель, бронхоспазм, підвищення температури тіла, алергічні реакції.

Мікогептин — полієновий антибіотик, який отримують з актиноміцету Streptover-ticillium mycoheptinicum.

ФАРМАКОКІНЕТИКА. При прийомі всередину частково абсорбується в кишках, виводиться з сечею.

ФАРМАКОДИНАМІКА — див. «Ністатин.

Показання: вісцеральні та глибокі мікози (кокцидамікоз, гістоплазмоз, криптококоз, хромомікоз та ін.), кандидасепсис, аспергільоз, геотрихоз.

Протипоказання: захворювання нирок, печінки, гострі захворювання органів травного апарату, виразкова хвороба шлунка і дванадцятипалої кишки, підвищена індивідуальна чутливість.

Побічна дія: нефротоксичність, диспепсія, алергія.

Амфотерицин В (фунгізон) — полієновий антибіотик, який продукується актиноміцетом Streptomyces nodosus.

ФАРМАКОКІНЕТИКА. При прийомі всередину з травного каналу погано транспортується, біодоступність не перевищує З %. Не створює високої концентрації. Якщо потрібно створити високу концентрацію, препарат вводять внутрішньовенно. Висока концентрація зберігається протягом 20 год. Зв'язування препарату з білками плазми крові — від 10 до 90 %. Має високу проникну здатність. За нормальних умов крізь гематоенцефалічний бар'єр дифундує погано, при менінгіті — краще. Виводиться з організму нирками протягом 7 діб.

Фармакодинаміка. Амфотерицин В має широкий спектр протимікозної дії. Механізм дії пов'язують з порушенням проникності клітинної мембрани гриба, внаслідок утворення комплексу амфотерицину В з її стеринами. Препарат діє на гриби роду Candida (активніше порівняно з ністатином); плісняві гриби та збудників глибоких мікозів, а також на деяких найпростіших (наприклад, лейшма-ній та ін.).

Показання: гістоматоз, кокцидіоїдоз, вісцеральні форми кандидамікозу, бластомікози, глибокий генералізований трихофітоз.

Вводять внутрішньовенно крапельно (повільно, протягом 4 —6 год) по 1 000 ОД/кг маси тіла (у 5 % розчині глюкози). Амфотерицин В вводять також внутрішньоплеврально, у порожнини абсцесів, суглобів, застосовують у вигляді аерозолів, мазей. При ураженнях, що викликані аспергілами, призначають у формі очних крапель, пудри.

Побічна дія: флебіт, нефротоксичні явища, гіпокаліємія, головний біль, нудота, блювання, пронос, анемія, підвищення температури тіла. Для зменшення побічної дії збільшують перерви між циклами лікування. Мазь хворі переносять добре. Іноді у дітей виникає дерматит, схожий на екзему. У таких випадках переходять на протизапальну терапію, додають леворинову або ністатинову мазь.

Протипоказання: індивідуальна непереносність, захворювання нирок, печінки, органів кровотворення, цукровий діабет.

Амфоглюкамін — менш токсичний препарат амфотерицину В.

Фармакокінетика. Поступово абсорбується з травного каналу. В крові міститься у дуже високих концентраціях через 2 — 3 доби. Виводиться з сечею, в якій з'являється протягом першої доби. Повністю виводиться протягом 10 діб.

ФАРМАКОДИНАМІКА — див. «Амфотерицин В». Лікування починають з 200 000 ОД 2 рази на добу, після їди. За неефективності та хорошого самопочуття дозу підвищують до 500 000 ОД 2 рази на добу. При вісцеральних мікозах (сечових органів, дихальної системи, органів травного апарату) приймають протягом 10 — 14 діб. У випадках хронічного (гранульоматозного) кандидозу та інших глибоких мікозів лікування може тривати 3 — 4 тижні.

Побічна дія: — див. «Амфотерицин В.

Протипоказання: захворювання нирок, індивідуальна непереносність препаратів амфотерицину В.

Декамін — бічетвертинна амонієва сполука. Має фунгіцидну і антибактеріальну дію. Застосовують місцево при кандидозі, геотрихозі, епідермофітії, кандидозі травного каналу — разом з леворином або ністатином. Препарат є ефективним при запальних ураженнях ротової порожнини і горла, особливо змішаної етіології (бактерії та гриби роду Candida). При захворюваннях шкіри застосовують дека-мінову мазь; у випадках кандидозу піхви мазь вводять у піхву за допомогою тампонів.

Гризеофульвін (грифульвін) — полієновий антибіотик, який отримують з культур гриба Penicillinum nigricans (gri-seofulvum).

Фармакодинаміка. Гризеофульвін має фунгістатичну дію відносно дерматофітів, трихофітонів, епідермофітів, ахоріонів, мікроспорумів тощо. Не діє на гриби роду Candida, збудників глибоких мікозів (гістоплазмозу, бластомікозу, хромомікозу), а також аспергіли, актиноміцети, різні бактерії і віруси. Механізм дії пов'язаний з пригніченням синтезу білка і утворення клітинної мембрани у чутливих грибів.

Показання: мікоз шкіри (волосся, нігті), наприклад, фавус, мікроспорія волосистої частини голови і шкіри, епідермофітія, трихофітія шкіри, ураження нігтів.

Приймають усередину по 1 таблетці 4 рази на добу. Дітям рекомендують препарат у вигляді суспензії для місцевого застосування — у вигляді лініменту.

Побічна дія: головний біль, запаморочення, нудота, диспепсія, порушення сну, орієнтації, відчуття страху, висип, фотодерматит, еозинофілія, лейкопенія, розлад порфіринового обміну.

Протипоказання: лейкопенія, захворювання крові, злоякісні пухлини, порфіринова хвороба, органічні захворювання нирок та печінки, вагітність; не призначають немовлятам, амбулаторно — водіям машин, літаків, особам, які зайняті на висотних роботах.

Під час лікування гризеофульвіном призначають полівітаміни, особливо кислоту аскорбінову, вітаміни групи В.

Клотримазол (канестен) — похідна і сполука імідазолу.

ФАРМАКОКІНЕТИКА. Легко проникає у вигляді розчину в слизові оболонки та шкіру. У кров практично не абсорбується.

ФАРМАКОДИНАМІКА. Препарат у малих дозах має фунгістатичну, у великих — фунгіцидну активність. Механізм дії подібний до інших похідних імідазолу (див. «Метронідазол», с 465).

Показання: мікози шкіри та слизових оболонок, статевих органів, ділянки промежини; діє також на коків, трихомонад, лейшманій, деяких інших найпростіших.

Протипоказання: індивідуальна непереносність.

Побічна дія: місцеве подразнення І (рідко).

Кетоконазол (нізорал) — фунгіцид- І ний препарат широкого спектра дії.

ФАРМАКОКІНЕТИКА. Легко абсорбується з травного каналу, тривалий час циркулює в організмі. Особливо високі концентрації в печінці, надниркових залозах, легенях. Менше проникає у плевру, цереброспінальну рідину. Виводиться переважно нирками.

ФАРМАКОДИНАМІКА. Діє на дріжджеподібні та плісняві гриби, більшість збудників дерматомікозу та інші види грибів, а також деякі грампозитивні бактерії. Механізм дії — гальмування біосинтезу ергостиролів, тригліцеридів та фосфоліпі-дів, що порушує утворення клітинної мембрани грибів, а отже, їх життєдіяльність.

Показання: кандидоз, системні глибокі мікози, оніхомікоз тощо.

Побічна дія: диспепсичні явища, сонливість, головний біль, алергічні реакції.

Протипоказання: підвищена індивідуальна чутливість, гепатит, вагітність, період лактації; пильності потребують захворювання печінки.

Міконазол (дактирин) діє на дерматоміцети, дріжджі та інші патогенні гриби, має також бактерицидну дію на деякі грампозитивні бактерії. Призначають зовнішньо, всередину, внутрішньовенно.

Флуконазол (дифлюкан) — один з найефективніших протимікозних засобів, що призначають при різних мікозах. Вводять усередину і внутрішньовенно.

Тербінафін (ламізил) має широкий спектр протимікозної активності. Препарат призначають зовнішньо і всередину.

Протимікозні засоби.

Назва. Форми випуску, середні терапевтичні дози, способи застосування.

Ністатин Nystatinum

Амфотерицин В Amphotericinum В

Амфоглюкамін Amphoglucaminum

Гризеофульвін Griseofulvinum

Клотримазол Clotrimazole

Кетоконазол Ketoconazole

Флуконазол

Fluconazole

Тербінафін

Terbifiafine

Декамін

Decaminum

Таблетки по 250 000 і 500 000 ОД, покриті оболонкою; супозиторії вагінальні по 250 000 і 500 000 ОД, а також ректальні по 250 000 і 500 000 ОД; мазь 1 % по 15 г.

Усередину по 500 000 ОД 3-4 рази або 250 000 ОД 6-8 разів на добу; ректально, вагінально — по 1 суппозиторію 2 рази на добу Порошок у флаконах по 50 000 ОД разом з 450 мл 5 % розчину глюкози.

Внутрішньовенно крапельно 250 000 ОД на 1 кг маси тіла 2 — З рази на тиждень; місцево Таблетки по 0,1 г (100 000 ОД).

Усередину, починаючи з 2 табл. 2 рази на добу, — за потреби дозу збільшують до 5 табл. 2 рази на добу, дітям залежно від віку 0,5 — 2 табл. 2 рази на добу

Таблетки по 0,125 г і суспензія по 100 мл (1 мл — 0,015 г препарату); лінімент 2,5 % по ЗО г.

Усередину по 1 табл. 4 рази на день, під час їди; дітям усередину по 1 чайній ложці суспензії 2 — 4 рази на день Крем 1 % по 20 г у тубах; у флаконах 1 % розчин по 15 мл. Наносять тонким шаром на уражені ділянки тіла 2 — 3 рази на добу; По 0,1 г вводять на ніч у піхву при урогенітальному кандидозі Таблетки по 0,2 г.

Усередину 1 раз на добу по 1 —2 табл., дітям після двох років — по півтаблетки.

Капсули по 0,05; 0,1; 0,15 та 0,2 г; у флаконах по 50 мл 0,2 % р-ну Усередину від 50 до 200 мг 1 раз на добу Таблетки по 0,125 та 0,25 г. Усередину по 125 — 250 мг 1 — 2 рази иа добу Мазь 0,5 та 1 % в тубах по 30 — 60 г. Втирають 1 —2 рази на добу в уражені ділянки шкіри.