28.Близнецовый метод изучения генетики человека.

Близнецовый метод используется для выяснения наследственной обусловленности признаков и хорошо демонстрирует взаимоотношения между генотипом и внешней средой. С помощью этого метода удалось оценить значимость генетической предрасположенности к многим заболеваниям, пенетрантность, экспрессивность и условия проявления тех или иных видов патологии. Монозиготные близнецы развиваются из одной оплодотворенной яйцеклетки и имеют 100% общих генов, т.е. выявляемые между ними различия не связаны с наследственным фактором. Дизиготные близнецы развиваются из разных яйцеклеток, оплодотворенных разными спермиями. Они имеют 50% общих генов, как обычные сибсы, но, благодаря одновременному рождению и совместному воспитанию имеют общие средовые факторы, следовательно, степень их различия определяется степенью несходства генотипов. Результатом сравнения этих двух групп близнецов является расчет показателей соответствия (конкордантности) и несоответствия (дискордантности), а также вычисление частоты возникновения заболевания /признака в каждой группе близнецов. Таким образом, близнецовый метод включает следующие этапы: 1) составление выборки, 2) определение типа зиготности,

3) собственно оценка результатов сопоставления пар.

29. Популяционно-статистический метод.

Это метод изучения распространения наследственных признаков (наследственных заболеваний) в популяциях. Математическим выражением закона Харди — Вайнберга служит формула (рА. + qa)2, где р и q — частоты встречаемости аллелей А и а соответствующего гена. Раскрытие этой формулы дает возможность рассчитать частоту встречаемости людей с разным генотипом и в первую очередь гетерозигот — носителей скрытого рецессивного аллеля: p2AA + 2pqAa + q2аа. Например, альбинизм обусловлен отсутствием фермента, участвующего в образовании пигмента меланина и является наследственным рецессивным признаком. Частота встречаемости в популяции альбиносов (аа) равна 1:20 000. Следовательно, q2 = 1/20 000, тогда q = 1/141, up = 140/141. В соответствии с формулой закона Харди — Вайнберга частота встречаемости гетерозигот = 2pq, т.е. соответствует 2 х (1/141) х (140/141) = 280/20000 = 1/70. Это означает, что в данной популяции гетерозиготные носители аллеля альбинизма встречаются с частотой один на 70 человек.

30. Биохимический метод изучения наследственности

Все биохимические методы делят на качественные, количественные и полуколичественные. Для исследования берутся кровь, моча или амниотическая жидкость.Качественные методы более простые, недорогие и менее трудоемкие, поэтому применяются для массового скрининга (исследование новорожденных в роддоме на фенилкетонурию). Количественные методы более точные, но и более трудоемкие и дорогостоящие. Поэтому их применяют лишь по специальным показаниям и в случаях, когда скрининг, проведенный качественными методами, дал положительный результат. Показания для применения биохимических методов: 1) умственная отсталость неясной этиологии;2) снижение зрения и слуха;3) непереносимость некоторых пищевых продуктов; 4) судорожный синдром, повышенный или пониженный тонус мышц.Биохимический метод позволяет обнаружить нарушения в обмене веществ, вызванные мутациями генов и, как следствие, изменением активности различных ферментов.

31. Молекулярно-генетические методы изучения генетики человека. Программа « геном человека»

Молекулярно-генетические методы. Эти методы позволяют анализировать фрагменты ДНК, находить и изолировать отдельные гены и их сегменты и устанавливать в них последовательность нуклеотидов. Метод клонирования ДНК позволяет изолировать отдельные гены или их части, создавать неограниченное количество их копий, транскрибировать и транслировать изолированные гены. Методы гибридизации нуклеиновых кислот. Для выявления специфических фрагментов ДНК используется метод блот-гибридизации по Саузерну. Для успешного применения в практическом здравоохранении молекулярно-генетических методов необходимо создание библиотек радиоактивных зондов всех последовательностей ДНК генома человека. Методы генетики соматических клеток. Наибольший интерес для генетики человека представляет метод гибридизации клеток (этот метод позволяет устанавливать группы сцепления у человека, а используя нехватки и транслокации, строить генетические карты хромосом человека). Экспресс-методы — это быстрые предварительные методы изучения генетики человека. Они часто используются для исследования больших контингентов людей с целью выявления наследственной патологии как скрининг-методы (новорожденных на фенилкетонурию, беременных на альфа-фетопротеин, при помощи которого можно пренатально определить у плода некоторые пороки развития). Микробиологический ингибиторный тест Гатри позволяет выявлять некоторые биохимические нарушения у новорожденных. Из пятки новорожденного берут кашпо крови на диски фильтровальной бумаги. Биохимические и микробиологические экспресс-методы широко используются для быстрой предварительной диагностики наследственных болезней обмена веществ. Выявление Х- и Y-хроматина чаще осуществляется посредством соскоба клеток слизистой оболочки щеки (буквальный эпителий). Этот метод позволяет определить количество Х-хромосом в кариотипе по количеству телец Барра . Методы пренаталъной диагностики наследственных болезней.

Программа « геном человека» - международный научно-исследовательский проект, главной целью которого было определить последовательность нуклеотидов, которые составляют ДНК и идентифицировать 20–25 тыс. генов в человеческом геноме

32. Методы пренатальной диагностики.

Пренатальная диагностика — дородовая диагностика с целью обнаружения патологии на стадии внутриутробного развития. Позволяет обнаружить более 90 % плодов с синдромом Дауна, трисомии 18 около 97 %, более 40 % нарушений развития сердца. В случае наличия у плода болезни родители при помощи врача-консультанта тщательно взвешивают возможности современной медицины и свои собственные в плане реабилитации ребёнка. В результате семья принимает решение о судьбе данного ребёнка и решает вопрос о продолжении вынашивания или о прерывании беременности. К пренатальной диагностике относится и определение отцовства на ранних сроках беременности, а также определение пола ребёнка.

• Прямые - Инвазивные (разрушающие) методы пренатальной диагностики: Биопсия хориона – взятие эпителия хориона, Плацентоцентез (поздняя биопсия хориона), Амниоцентез( амниоцентической жидкости),Кордоцентез, фетоскопия. Неинвазивные(неразрушающие) методы пренатальной диагностики: Скрининг материнских сывороточных факторов, УЗИ, оболочек и плаценты, Сортинг фетальных клеток

• Непрямые методы(объект – женщина)- медико-генетическое, серологическое, определ. эмбрион-специфичных белков. Анализ родословной родителей, Генетический анализ для родителей

33. Патологические состояния человека, обусловленные изменением числа хромосом.

Трисомия — это наличие трёх гомологичных хромосом вместо пары в норме.  синдром Дауна, вызывается нерасхождением хромосом 21,к числу её симптомов относятся задержка умственного развития, пониженная сопротивляемость болезням, врождённые сердечные аномалии, короткое коренастое туловище и толстая шея, а также характерные складки кожи над внутренними углами глаз, что создаёт сходство с представителями монголоидной расы.  Другие случаи нерасхождения аутосом: Трисомия 18 (синдром Эдвардса) маленький рот, узкие и короткие глазные щели, косоглазие, низкорасположенные и деформированные уши, вывернутая нижняя губа,Трисомия 13 (синдром Патау),Трисомия 16 выкидыш,Трисомия 9, Трисомия 8 (синдром Варкани). Трисомии по половым хромосомам: синдром Клайнфельтера, синдром трисомии Х, синдром дисомии У . Случаи нерасхождения половых хромосом:  XXX (женщины без фенотипических особенностей,умственная отсталость. XXY, Синдром Клайнфельтера (мужчины, обладающие некоторыми вторичными женскими половыми признаками; бесплодны;обычно низкий уровень умственного развития) XYY (мужчины высокого роста с различным уровнем умственного развития;) Моносомии по половым хромосомам: синдром Шерешевского-Тернера  (гипогонадизмом с недоразвитием половых органов,наличие врожденных пороков развития и дисморфических черт строения.

34. Болезни человека, связанные со структурными изменениями хромосом.

Хромосомными болезнями называются комплексы множественных врожденных пороков развития, вызываемых числовыми (геномные мутации) или структурными (хромосомные аберрации) изменениями хромосом, видимыми в световой микроскоп.

Нарушение структуры хромосом: транслокации, делеции(потеря участка), инверсии(поворот на 180), дупликации(удвоения),

Общим для всех форм хромосомных болезней является множественность поражения. Это черепно-лицевые поражения, врожденные пороки развития систем органов, замедленные внутриутробные и постнатальные рост и развитие, отставание в психическом развитии, нарушения функций нервной, иммунной и эндокринной систем.

Синромы, обусловленные хромосомными аберрациями: синдром кошачьего крика Кариотип 46 XX или ХУ, 5р- связан с делецией короткого плеча, является умственное и физическое недоразвитие, микроцефалия (аномально уменьшенная голова)

Синдром трисомий по короткому плечу 9-й хромосомы (9р+) - наиболее частая форма частичных трисомий, Вольфа-Хиршхорна (4р16), Спиноцеребеллярная атаксия

35.Классификация и характеристика генных болезней человека.

Генные болезни - это большая группа заболеваний, возникающих в результате повреждения ДНК на уровне гена. По типу наследования они делятся на аутосомно-доминантные, аутосомно-рецессивные и сцепленные с X- или Y-хромосомами.1) болезни аминокислотного обмена (фенилкетонурия, альбинизм) недостаточность того или иного фермента, ответственного за синтез аминокислот. Болезни сопровождаются рвотой и обезвоживанием организма, летаргическим состоянием или возбуждением; 2) наследственные нарушения обмена углеводов (, гликогеновая болезнь);3)липидного обмена (болезнь Ниманна-Пика, болезнь Гоше);4)стероидов;5)пуринового и пиримидинового обмена (подагра, синдром Леша-Найяна и др.);6)обмена соединительной ткани (болезнь Марфана,отличают высокий рост, длинные паукообразные пальцы, деформация грудной клетки, плоскостопие, изменение формы и размера хрусталика,катаракта, косоглазие);8)обмена в эритроцитах (серповидноклеточная анемия);10)металлов (болезнь Коновалова-Вильсона и др.);11)нарушения всасывания в пищеварительном тракте (муковисцидоз, непереносимость лактозы и др.).

36. Типы наследования генных болезней человека.

передаются по следующим типам на­следования: аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный и Х-сцепленный (преимущественно рецессивный). Последние, однако, нередко ведут себя как доминантные у особей мужского пола, где они оказываются в гемизиготном состоя­нии - наличие только одной копии мутантного гена на Х-хромосоме и отсутствие гомологичного аллеля на Y-хромосоме. То же самое относится и к немногочисленным генам Y-хромосомы — пе­редача признака по мужской линии (голандрическнй тип наследования). При аутосомно-рецессивном типе наследова­ния ГБ прослеживается по родословной родст­венников больного по горизонтали, т. к. мутантный ген может проявить себя только будучи в гомозиготном состоянии (b/b). Мальчики и де­вочки болеют одинаково часто, вероятность по­явления больного ребенка в семье фенотипически здоровых гетерозиготных носителей 25%. Для болезней с аутосомно-доминантным ти­пом наследования характерно проявление) в гетерозиготном состоя­нии вероятность наследования 50%. Наследственные болезни, сцепленные с X-хромосомой, доминант.прослеживаются в родословной по вертикали. При наличии заболевания у отца — болеть будут все его до­чери, если больна мать - больными окажется половина всех детей. При наличии рецессивных мутаций в Х-хромосоме женщины являются только носи­телями (кондукторами) патологического гена. Болеют только мальчики. Вероятность 50%.

37. болезни человека с наследственной предрасположенностью (мультифакториальные заболевания)

заболевания, вызываемые взаимодействием множества наследственных и внешних факторов, например, ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, Бронхиальная астма, язвенная болезнь.

можно разделить на: 1) врожденные пороки развития, 2) распространенные психические и нервные болезни, 3) распространенные болезни «среднего» возраста. Сахарный диабет - гетерогенное по своей природе заболевание, в этиологии и патогенезе которого участвуют как внутренние (генетические, иммунные), так и внешние (вирусные инфекции, интоксикации), факторы, взаимодействие которых приводит к нарушению углеводного обмена.

38. Профилактика мутационного и сегрегационного груза наследственных патологий человека. Генетический мониторинг. Медико-генетическое консультирование.

Под первичной профилактикой понимают такие действия, которые должны предупредить рождение больного ребенка: планирование деторождения путем выбора оптимального репродуктивного возраста,отказа от деторождения в случаях высокого риска, жесткий контроль содержания мутагенов и тератогенов в окружающей среде. Вторичная профилактика осуществляется путем прерывания беременности в случае высокой вероятности заболевания плода. Под третичной профилактикой наследственной патологии подразумевают коррекцию проявления патологических генотипов. С ее помощью можно добиться полной нормализации, снижения выраженности. ГЕНЕТИЧЕСКИЙ МОНИТОРИНГ- система слежения за уровнем загрязнения Мутагенами среды обитания (воздуха, воды, почвы, пищи, лекарственных препаратов) и за состоянием генетического здоровья живых организмов, генетический мониторинг, позвол. проводить контроль за мутационным процессом у человека, выявлять и предотвращать всю возможность генетической опасности, связанную с еще необнаруженными мутагенами. Консультирование - вид медицинской помощи населению, направленной на профилактику наследственных болезней, оказывается в спец.центрах. Задача закл. в оказании помощи при принятии супругами решения относительно возможности рождения ребенка. Консультант-генетик обязан объяснить природу заболевания, причины его возникновения, пути передачи потомству и прогноз.

39. проблемы канцерогенеза. молекулярная биология онкологических заболеваний. Наследственные онкологические заболевания

Канцерогенез - процесс зарождения и развития опухоли.Наследование единственной копии мутантного гена предрасположенности к раку не всегда приводит к заболеванию. Это объясняется тем, что клетка способна нормально функционировать при наличии второй нормальной копии гена, унаследованной от другого родителя. Однако если в этой клетке когда-либо произойдет мутация единственной нормальной копии, она может дать начало развитию раковой опухоли. В большинстве случаев причина второй мутации неизвестна. То обстоятельство, что нормальные клетки несут в себе потенциал для того, чтобы стать раковыми, привело к концепции протоонкогена, "внутреннего врага". Защита против раковых клеток требует понимания функционирования нормальных клеток. Наиболее частыми формами злокачественных опухолей являются рак легкого (1,3 млн.), желудка (1,0 млн.), верхнего пищеварительного тракта (0,9 млн., в основном за счет рака пищевода), печени (0,7 млн.). Основными причинами возникновения рака легкого, полости рта, гортани и в отдельных случаях пищевода и желудка является курение, рака печени - гепатит В. При предрасположенности. скрининг на наличие раковых заболеваний - включает проведение маммографии для исключения опухоли молочных желез и колоноскопии для обнаружения рака толстой кишки;смена образа жизни - здоровое сбалансированное питание и отказ от курения;генетические анализы; профилактические меры.

40. принципы лечения наследственных болезней. Генная терапия.

В лечении наследственных выделяют следующие направления: симптоматическое, патогенетическое, этиотропное (направлено на устранение причины болезни). В основном применяются патогенетические и симптоматические методы, которые нередко задерживают течение болезни, а иногда вызывают обратное развитие симптомов. Комплексная терапия наследственных болезней включает и хирургические методы. Такие врожденные уродства и дефекты, как расщепление верхней губы, мягкого и твердого неба, вывих бедра можно устранить операционно. Трансплантация органов и тканей как метод лечения наследственных болезней все больше входит в практику(пересадку клеток, тканей и органов, имеющих нормальную ДНК, для продукции активных ферментов или других продуктов гена у реципиента).

ГЕННАЯ ТЕРАПИЯ - способ лечения некоторых генетических заболеваний, основанных на манипуляциях с геномом соматических клеток с целью устранения дефекта гена на уровне ДНК. Лечебный эффект достигается за счет замены дефектных участков гена на нормальные, дополнения новыми нуклеотидными последовательностями и иногда блокирования порочной функции.