Эпигенетика и онтогенез

Эпигенетика в аспекте онтогенеза включает два основных направления: изучение и анализ с позиций генетики клеточной дифференцировки и геометрической формы (морфогенез). Примеры: микроРНК, импринтинг, гистоновый код.

1) Участие микроРнк в онтогенезе

Выяснилось, что микроРНК участвуют в формировании осей тела и дифференцировке тканей в раннем онтогенезе у нематоды, дрозофилы и человека, направляют образование нервной системы у рыб и определяют форму листьев у растений. Даже эти примеры показывают, сколь велико может оказаться значение микроРНК в процессах развития. Теоретически около трети всех матричных РНК человека могут быть мишенями микроРНК, что позволяет ограничивать экспрессию многих белков в определенных типах клеток на той или иной стадии онтогенеза. Не удивительно, что нарушение “работы” некоторых микроРНК, согласно исследованиям последних трех лет, может стать причиной развития опухолей.

Напр., miR-181, специфически экспрессирующаяся в В-клетках костного мозга, способствует их дифференцировке. Другая miR-16 часто делетирована у пациентов с хронической лимфоцитарной лейкемией.

2) Импринтинг

Нельзя не сказать несколько слов об этом очень интересном явлении. В зависимости от того, от кого приходит доминантная аллель определяется характер экспрессии генов у нового организма. Этому явлению подвержен специфический набор генов, а связано оно в основном со специфической картиной метилирования ДНК.

В начале 80-х годов прошлого века в лаборатории английского эмбриогенетика М. Сурани (М. Surani) из Кэмбриджа в опытах на мышах разработал микротехнику, позволяющую производить удаление и трансплантацию пронуклеусов на уровне оплодотворенной яйцеклетки. После удаления мужского или женского пронуклеуса восстанавливали диплоидность путем подавления первого деления дробления цитохалазином. Развитие таких гиногенот и андрогенот останавливалось на самых ранних стадиях. Эти и другие сходные опыты убедительно показали, что у млекопитающих нормальное развитие возможно только при сочетании мужского и женского геномов, и что эти геномы, имея один и тот же набор генов, эпигенетически различны.

Причины этому были выяснены позднее. Импринтирование происходит еще во время гаметогенеза. На мышах был установлен противоположный импринтинг двух соседних генов Igf2 и Н19. Изменение характера активности гена Igf2 (инсулино-подобный ростовой фактор) драматически влияло на ход самых ранних этапов развития. В начальных стадиях развития материнский ген выключен и активен лишь отцовский ген. У мышей был получен дефектный аллельный вариант гена Igf, и показано, что если в гетерозиготу эта мутация привнесена со стороны отца, рождаются мыши-карлики с 40% редукцией веса тела.

На рис. 129 показано, что есть контрольный элемент (энхансер), расположенный в 3’-некодирующей области, который или определяет экспрессию ближайшего гена, который неметилирован, или отдаленного, если ближайший метилирован. Активирует транскрипцию СЕСА, который связывается с неметилированным инсулятором.

Импринтинг - это как бы механизм защиты самок от собственных яйцеклеток, которых таким образом блокируется партеногенез. Импринтинг может быть одной из проблем, связанных с клонированием. Как показал анализ ЭСК в них существует большой разброс в спектре импринтированных генов.