Генетические аспекты определения пола у млекопитающих

Хромосомная конституция пола человека - ХХ или ХУ, определяется в момент оплодотворения. Поскольку женщины являются гомогаметными и продуцируют только один тип гамет в отношении пола, а мужчины гетерогаметными, то пол ребенка определяет мужчина. Ключевую роль в первичной детерминации пола играет У-хромосома: при любой дозе Х-хромосомы и наличии У-хромосомы пол будет мужским, а отсутствие У-хромосомы – сигнал для дифференцировки пола в направлении дифференциации женского пола.

Таким образом, определение пола у человека, как и всех млекопитающих, подчиняется принципу Жоста:: хромосомное определение пола, связанное с присутствием или отсутствием У-хромосомы, детерминирует дифференциацию эмбриональной гонады, которая в свою очередь контролирует фенотипический пол организма.

С аномалиями числа половых хромосом связана целая группа заболеваний: синдром Клайнфельтера, синдром Шерешевского-Тернера, синдром Жакоб, трисомия по Х-хромосоме и др.

С помощью экспериментов на трансгенных мышах на сегоднящний день можно считать доказанным, что ген SRY у человека и его аналог Sry у мыши является единственным геном Y хромосомы, присутствие которого необходимо для детерминации развития семенников у млекопитающих.

Интересно, что трансгенные самки с ХХ, содержащие SRY, ревертируют с образованием самцов.

Экспрессия этого гена начинается у зародышей-самцов мышей в половом валике на 11,5 день после спаривания. Кодируемый данным геном белок оказался фактором транскрипции и содержал ДНК-связывающую последовательность (так называемый HMG-box).

Одно из предположений: ген SRY, найденный у самцов всех изученных млекопитающих, есть на самом деле сигнальный ген. Его продукт представляет собой ДНК-связывающий белок, который относится к группе белков, регулирующих транскрипцию. Согласно гипотезе, SRY у самцов подавляет транскрипцию или резко снижает активность ключевого гена-переключателя, обозначенного как Z.

В дальнейшем было показано, что ген SRY действует совместно с рядом других генов и вовлечен в определенный каскад (Mark, 1995). В частности, при нокаутировании гена WT-1 (Wilms’ tumor) происходило исчезновение гонад. Кроме того, выяснилось, что в образовании семенников принимает участие и др. цепочка (SRY-> Sox-9). В настоящее время последовательность действия генов, определяющих развитие семенников, выглядит так: (Слайд 126).

Метаболические пути детерминации женского пола у млекопитающих (Слайд 127)

Данные об гене RSPO1 были получены при анализе одной семьи, в которой четыре брата имели по две Х-хромосомы, но ни одна из них не содержала гена SRY. Но у всех четверых обнаружили мутацию в гене RSPO1. Предполагается, что этот белок ингибирует у женщин SOX9. А у уникальных братьев мутация в гене RSPO1 предотвращала блокирование гена SOX9, что и послужило причиной «полового недоразумения». Эта теория полностью подтвердилась в экспериментах на мышах с двумя Х-хромосомами, которых искусственно активированный ген SOX9 стимулировал формирование яичек.

Другая цепочка генов определяет развитие яичника. В начале ее стоит Sox9 и Fgf9 (Слайд 128).

Таким образом, складывается точка зрения, что половая принадлежность человека определяется целым набором генов.

Однако, хромосомный механизм определения пола - не единственный уровень регуляции половой дифференцировки. Большую роль в этом процессе у человека играют и гены, находящиеся в аутосомах. В настоящее время описаны около 20 разнообразных дефектов генов, которые при нормальном кариотипе по половым хромосомам приводят к нарушениям в дифференцировке внешних и внутренних половых признаков (гермафродитизму). Эти мутации связаны с нарушением синтеза половых гормонов 2) восприимчивости рецепторов к ним 3) работы ферментов, участвующих в синтезе регулирующих факторов и др.