138

Лекция 9

Механизм роста эмбриональной оси

Уже говорилось, что важнейшим моментом при эмбриональном развитии и дифференцировки клеток являются процессы активации-инактивации регуляторных генов, кодирующих разнообразные ФР и ФТ. Не менее важным является регуляция времени и места экспрессии этих факторов, а также способы образования градиентов морфогенетических веществ. Это хорошо иллюстрирует тот генетический контроль, который осуществляется при формировании оси эмбриона, при разветвленном морфогенезе и др. морфогенетических процессах. Рассмотрим это на модели роста эмбриональной оси тела.

Рост эмбиональной оси у позвоночных происходит как известно в направлении от головы к хвосту. Постериорная элонгация эмбриональной оси позвоночных довольно сложный процесс. Ткани, которые расположены антериорно более дифференциированы, по сравнению с постериорными. Задержка развития последних связана с высоким уровнем таких факторов роста как FGF. Главным из них рассматривается FGF-8 (Nature, 2004, 427, 419). Этот фактор в данном случае является ингибирующим дифференцировку. В постериорном конце развивающегося эмбриона формируется градиент мРНК и белка FGF-8. По мере деградации фактора начинает происходить дифференцировка. В результате происходит постериорная элонгация оси эмбриона. По мере снижения концентрации FGF-8 усиливается дифференцировка и осуществляется процесс сегментации.

Градиент FGF-8 определяет появление градиента МАР-киназ в пресомитной мезодерме. И процесс пошел.

К механизму генетического контроля разветвенного морфогенеза

В развитие ряда органов (почки, легкие, простата) вовлечен так называемый разветвленный морфогенез. В этом, как в прочем и во всех других случаях формирования органов, участвует сложное эпителиально-мезенхимальное взаимодействие.

Трахейная система ветвления трубочек при морфогенезе легких у млекопитающих развивается в результате нескольких последовательных раундов ветвления (6-8 генераций у мыши, около 20 у человека).

Важнейшим участником этого процесса является один из 18-ти факторов роста фибробластов – FGF-10. При его нокауте у мышей наблюдали редукцию развития легких. В дальнейшем выснилось, что FGF-10 выполняет хемоаттрактивную функцию. Он синтиезируется в мезенхиме и индуцирует рост ветви эпидермиса в свою сторону (слайд 121). При этом в эпитермисе индуцируется экспрессия других генов (главный из них – уже упоминавшийся сигнальный белок Shh). Белок Shh выделяется ветвью и ингибирует FGF-10 (раунд закончен) (Science, 1999, 284, 1635).

В этом морфогенезе на других стадиях участвуют различные гены активины и ингибины, которые также вовлечены в морфогенез костей, и формирование различных осей (Develop. Biol., 2001, 238, 1). При этом активины (семейство TGF-beta) оказывают как позитивный, так и негативный эффекты на рост клеток при морфогенезе.

Развитие зубов (одонтогенез)

У мышей между E9.0 и E11.5, зубной эпителий инициирует развитие зубов и первым морфологическим признаком развития зубов является появление зубной пластинки. На этой стадии одонтогенный потенциал сдвигается от эпителия к мезенхиме. На E13.5 эпителий формирует зачаток и начинается конденсация мезенхимы. Гены семейства FGF (FGF8) являются ключевыми также для развития зубов. Это было показано с помощью использования специфического ингибитора рецепторов FGF Su5402 (Developm. Biol., 2001, 240, N2). FGF-опосредованный путь определяет экспрессию фактора транскрипции Pax9, который также является одним из ключевых для развития всех зубов. Мутации в нем у человека – аномалии развития зубов. Однако и без этих мутаций бывают аномалии. Сл-но, не только этот ген Pax9 ответственен за морфогенез зубов (Cлайд 122).

Недавно выяснилось, что развитие 3-х коренных зубов находится под контролем специфических ингибиторов и активаторов (Слайд 123): см. in vivo и in vitro. Активаторы синтезируются в мезенхиме челюсти, а ингибиторы – в 1-ом моляре.