Ингибиторы индуцирующих факторов

Факторы роста и др. индуцирующие факторы и сигнальные молекулы, о которых шла речь, являются важнейшим звеном в регуляции эмбрионального развития. Они в свою очередь находятся под контролем различных факторов-ингибиторов, связывающихся с факторами-индукторами.

Рассмотрим эти факторы-ингибиторы на примере семейства TGF-beta. Для разных членов семейства существуют разные ингибиторы, которые осуществляют свое действие в результате связывания с факторами-индукторами (лигандами). Такими ингибиторами являются: фоллистатин, хордин, ноггин и др. (слайд 122).

В частности ноггин связывается с фактором ВМР-4 и ВМР-2, которые участвуют в различных процессах морфогенеза. Фоллистатин связывается с ВМР-4 и активином, но не конкурирует со связыванием этих белков с их рецепторами. Церберус связывается с ВМР-2 и активином, но ингибирует только активность белка активина. Возможно, образование гетеродимеров приводит к появлению у них новых свойств.

Нокаут гена ноггин – нарушение размеров нейрональной трубки, отсутствие каудальных ребер, нарушение скелета конечностей. Т.е. нарушается пространственное и временное развитие. Причина деффектов – преждевременная экспрессия ВМР4-регулируемых генов.

----------------------------------------------------

Ингибиторы индуцирующих факторов

Фоллистатин

Связывается с BMP-4, активином, TGF-beta

Ноггин

Связывается с BMP-4 и BMP-2

Нокаут:

• нарушение размеров нейрональной трубки,

• отсутствие каудальных ребер,

• нарушение скелета конечностей

Хордин

Связывается с BMP-4

Нокаут:

• прекращение роста нижней челюсти

Церберус

Связывается с BMP-4 , активином, TGF-beta

Лефти

Связывается с TGF-beta и Wnt

Основной механизм при нокауте ногина:

Прекращение ингибирования BMP-4 -> преждевременный синтез BMP-4  ингибирование FGF8 -> нарушение морфогенеза.

-----------------------------------------------------------------------

Итак, в организме через ФР реализуется множество различных принципов:

1. как активация, так и репрессия ими различных процессов

2. взаимодействие между разными ФР (сигнальные пути)

3. множественность эффектов действия единичного ФР

4. позитивное и негативное действие на ФР других (неростовых) факторов.

И не только это. Об этом поговорим на следующей лекции.

Эск как модель изучения факторов роста и дифференцировки

Заканчивая разговор о ФР хотелось бы напомнить следующее. Используя линию Н9 ЭСК человека выявили комбинации ростовых факторов, вызывающих предпочтительный рост клонов в дериваты мезодермы, эктодермы и энтодермы (слайд 123). Так, комбинация активина А + NGF-beta тормозит прогрессию клонов в эндо- и эктодерму, но сильно стимулирует образование клонов мезодермального происхождения. Комбинация ретиноевой кислоты с bFGF или BMP-4 c EGF стимулирует селективную прогрессию клонов экто- и мезодермы, блокируя развитие клонов энтодермы. Наконец, комбинация HGF + NGF активирует рост клонов всех зародышевых листков (Schuldiner е.a. – 8 ФР и ЭСК).

________________________________________________

активин А + NGF-beta

тормозят прогрессию клонов в эндо- и эктодерму, но сильно стимулирует образование клонов мезодермального происхождения.

bFGF или BMP-4 c EGF

стимулируют селективную прогрессию клонов экто- и мезодермы, блокируя развитие клонов энтодермы.

HGF + NGF активируют рост клонов всех зародышевых листков