Онкогены и антионкогены как факторы развития

Злокачественное перерождение клеток известно давно. Однако носители этой патологии онкогены - были обнаружены только в 1976 г. в результате исследования ретровирусов (первым - ген src). В настоящее время выявлено свыше сотни таких онкогенов (правильнее – протоонкогены!).

Первая реакция – «гены смерти». Потом разные модификации генов. Последний пример: ген превратился с онкоген в результате укорочения 3’-некодирующей области – увеличение продукции за счет прекращения действия siRNA.

На слайде 117 приведены некоторые из них, вызываемые ими патологии и структурные изменения, приводящие к этим патологиям. Трансгенные мыши – доказательства. Нокаут и развитие (Слайд 118).

Онкогены различаются по их локализации в клетке и выполняемыми ими функциями (слайд 119). Описанные к настоящему времени вирусные онкогены относятся к 4 классам: факторы роста (например, v-sis,), рецепторы факторов роста (v-erbB) укороченная форма рецептора фактора роста EFR, v-fms, v-kit), передатчики ответов факторов роста (v-src, v-ras, v-raf) и факторы транскрипции, которые mediate индуцируемую факторами роста экспрессию генов (v-jun, v-fos).

Многие из онкогенов относятся к протеин-тирозинкиназам. Эти тирозинкиназы в свою очередь разделяются на рецепторные и нерецепторные белки. Среди белков-продуктов онкогенов имеются и протеин-серинкиназы (pim-1).

Один из первых онкогенов у млекопитающих – уже упоминавшийся wnt-1. Отнесение его к онкогенам произошло после того как был получен следующий факт. При изучении рака молочной железы обнаружили, что ретровирус MMTV внедрился в геном рядом с этим геном. Когда рекомбинантный трансген MMTV-wnt-1 вводили мышам, то у трансгенных животных появились опухоли молочной железы. Так было показано, что wnt-1 действительно является онкогеном, и эти онкогенные свойства проявляются при его усиленной экспрессии (Lin et al., 1992).

В дальнейшем выяснилось, что другой член этого семейства – ген Wnt7a- обладает совсем др. свойством – он препятсявует образованию раковых клеток. Что это такое?

Гены супрессоры опухолм (антионкогены)

Наряду с онкогенами в геноме эукариот выявлены их антиподы - антионкогены. Перечень известных в настоящее время антионкогенов приведен на слайд 120. Антионкогены являются рецессивными генами и кодируют негативные регуляторы клеточного деления. При наличие мутаций в двух аллелях антионкогена (одна в зародышевых клетках, а другая в соматических - гомозигота) возникают различные онкологические патологии (Knudson, 1993). Некоторые из них представлены на слайде 121.

Антионкоген Саркома Карцинома

RB1 +

WT1 +

TP53 + +

NF1 +

VHL +

APC +

Нокаут антионкогенов и развитие – Слайд 121.

Ген р53 - один из наиболее мощных и универсальных антионкогенов (естественный онкосупрессор) - обеспечивает поддержание стабильности генетического аппарата (благодаря чему его называют "охранителем" клеточного генома) и контролирует клеточный цикл. Его экспрессия, умеренная в нормальных условиях, резко усиливается при повреждении ДНК. Активация гена р53 приводит к остановке клеточного цикла. Для репарации ДНК, в которой активное участие принимает продукт этого гена - белок р53 - благодаря способности связываться с поврежденным участком ДНК и регулировать восстановление его структуры. При тяжелых повреждениях, не устранимых путем репарации ДНК, р53 запускает программу апоптоза.

Приведу примеры, указывающие на участие антионкогенов в развитийных процессах. Так, был известен ростовой фактор - альфа-ингибин. Этот фактор относится по своей структуре к семейству TGF-beta. Но его физиологическая роль не была ясна. Когда выбили этот ген у мышей (Matzuk et al., 1992), у них развивались опухоли гонад. Так было показано, что альфа-ингибин является антионкогеном. В норме белок альфа-ингибин оказался негативным регулятором пролиферации стромальных клеток гонад.

Другой пример - мыши с выбитым геном ретинобластомы (Rb). Было известно, что это антионкоген (Lee et al., 1992), который экспрессируется в норме во многих типах клеток и в комплексе с другими белками участвует в регуляции клеточного цикла. У мутантных мышей нарушалось нормальное развитие гематопоэтической системы (сильно возрастало число незрелых нуклеированных эритроцитов) и нервной системы (массивная клеточная гибель особенно в среднем мозге). Гомозиготы оказались леталями. Однако до 11,5 дня эмбрионы мутантных мышей развивались как в норме. Эти данные свидетельствуют о важности Rb-гена на более поздних стадиях развития (т.е. после 11,5 дня).

Но что важно, и об этом уже говорилось, гены (Wnt7a) одного семейства могут быть и онкогенами и антионкогенами!!!!!