Гемопоэтические ростовые факторы и дифференцировка клеток крови

Основная масса зрелых клеток крови (а их существует 8 принципиальных типов) существует ограниченное время, которое измеряется часами (гранулоциты) или неделями (эритроциты). Для замещения этих клеток на протяжении суток должно продуцироваться около 10¹⁰ новых клеток (Декстер, 1991). Это осуществляется во взрослом организме в клетках костного мозга, а первоначально кроветворение обнаруживается в желточном мешке и по мере развития зародыша в печени.

Все типы клеток крови возникают из плюрипотентных гемопоэтических стволовых клеток (слайд 112). На разных этапах на это влияют разные ФР (Слайд 113).

В 2011 г. впервые были проведены клинические испытания крови, в которой эритроциты были получены искусственно из гемопоэтических стволовых клеток. Они успешно работали, будучи перенесенными людям-добровольцам.

Началось это с того, что более четверти века назад было установлено, что кроветворные клетки в среде, кондиционированной клетками некроветворного происхождения, образуют колонии, содержащие зрелые нейтрофилы и макрофаги. Начался поиск факторов, инициирующих и стимулирующих развитие колоний клеток (CSF). В результате только на базе развития генной инженерии удалось выделить гранулоцитарный (G-CSF), макрофагальный (M-CSF) и гранулоцитарно-макрофагальный (GM-CSF) факторы. Кроме того установлено, что в развитии клеток крови принимают участие различные интерлейкины (IL-3, IL-6) (Слайд 114).

Следует отметить, что отдельные факторы (такие как IL-3 и GM-CSF) участвуют в продукции многих типов клеток крови.

Другие факторы, такие как Еро и G-CSF, влияют на развитие узкого спектра кровяных клеток.

На схеме (слайд 115) показаны также основные ростовые факторы, места их синтеза и свойства.

Изучены и соответсвующие клетки-мишени для гомопоэтических факторов роста, что показано на слайде 116. Действие факторов роста и интерлейкинов на определенные клетки-мишени определяется наличием на них соответствующих рецепторов. В часности, это было продемонстрировани интересным экспреиментом по включению в клетки новых рецепторов: когда эритроидные предшественники трансформировали ретровирусом с геном пролактинового рецептора, тогда эти клетки под действие пролактина без эритропоэтина дифференциировались в красные кровяные клетки. Сейчас предполагается, что именно уникальная картина синтеза рецепторов и определят уникальность дифференцировки клеток крови.

Синтез различных CSF осуществляется в разных типах клеток. GM-CSF вырыбатывается фибробластами, эндотелиальными клетками, макрофагами и Т-лимфоцитами. M-CSF синтезируют большинство клеток соединительной ткани, а продукция G-CSF осуществляется клетками эндотелия (Декстер, 1991).

Итак, действуют эти факторы через рецепторы, которые в свою очередь активируют тирозинкиназы.

Экспрессия этих факторов также регулируется. Например, G-CSF регулируется на нескольких уровнях: на уровне транскрипции (CSF бокс в 5’ фланкирующей области), на посттрансляционном уровне ( время полужизни около 15 минут, но например, IL-1 увеличивает его время жизни в клетке).

Когда клетки костного мозга культивировали в отсутствие ростовых факторов, они быстро погибали. Согласно последним данным, гибель клеток опосредована активацией процесса, получившего название апоптоз (о нем мы поговорим позднее). В результате апоптоза происходит распад ДНК на типичные нуклеосомные фрагменты, что приводит к "запрограммированной" гибели клеток. В отсутствии факторов роста снижается уровень транспорта глюкозы, падает внутриклеточный уровень АТФ, т.е. факторы роста оказывают важное влияние на общий метаболизм клеток-мишений. Об апоптозе и его молекулярных механизмах речь пойдет на дальнейших лекциях. Как ясно теперь, этот процесс имеет принципиальное значение для дифференцировки клеток и развития организмов.

Далее поговорим и о других факторах, влияющих на развитие гематопоэтических клеток.