Нейроспецифические факторы роста в эмбриогенезе

Нейрональная индукция начинается рано (еще до гаструляции) и в этом принимает участие FGF8 – самый ранний сигнал. Были выявлены также нейропротективные эффекты основного FGF.

В эмбриогенезе за FGF следует индукция таких факторов как Bmp, Sox3 и ERN1. Они в свою очередь активируют пронейрональные ФТ! (Слайд 108).

Консерватизм факторов роста. Нейрональная спецификация эктодермы у насекомых и позвоночных определяется сходными факторами роста (Слайд 109).

ФР нервной системы регулируют сохранение и дифференцировку нейронов, рост и ремоделирование аксонов и дендритов, состояние цитоскелета, экзоцитоз, формирование и пластичность синапсов, аксональное наведение, формирующее сложную архитектонику связей.

Среди них в первую очередь надо упомянуть нейротрофины (паракринные факторы). К ним относятся NGF, BDNF, neurotrophin-3 (NT-3) and neurotrophin-4 (NT-4), которые действуют через специфические рецепторы (слайд 110). (За NGF - в 1986 г. присуждением Рите Леви-Монтальчини и Стэнли Коэну Нобелевской премии по физиологии или медицине). Взаимодействие нейротрофинов с рецепторами – разнообразие вариантов.

Поскольку многие аксоны в нервной системе при развитии организма формируют определенные точные соединения, уже давно было предположено (Сперри, 1943), что такая запрограмированная топографическая карта соединения нейронов может возникать в результате взаимодействия "ярлычков" на пресинаптических нейронах с комплементарными "ярлычками" на постсинаптических - теория химического сродства. При этом предполагалось, что позиционная информация имеет форму градиента.

Напр., у кур аксоны антериорных нейронов ретины (сетчатки глаза) проецируются на постериорную область зрительного тектума (мишень в среднем мозге), а постериорные нейроны - на антериорную область тектума. Как показали через более чем 50 лет Ченг с соавт. (Cheng et al., 1995, 82, 371), важное значение в этом процессе принадлежит фактору Eph, который является рецептором для факторов (лигандов) семейства эфринов (ELF-1). Обнаружено, что градиент лиганда в tectum и его рецептора в ретине совпадают, что подтверждает старое предположение Сперри о химическом сродстве молекул и их градиентах.

В дальнейшем были выделены многочисленные белки, управляющие нейрональной миграцией и ростом аксонов. Причем одни из них – хемоаттрактанты, а другие – хеморепелленты. В топографии нервных связей участвуют как те, так и другие – нетрины, семафорины, эфрины, для которых существуют специальные рецепторы (Слайд 111). Все они играют большую роль в топографии нервных связей.

Существует целое семейство факторов эфринов и их тирозинкиназных рецепторов Eph.

Имеется 14 генов семейства рецепторов Eph (2 субсемейства А и Б) и примерно столько же генов лиганда - факторов эфринов. Все они экспрессируются в клетках нервной системы при раннем эмбриогенезе в специфической пространственно-временной манере.

У мышей с различными нокаутированными генами Eph-рецепторов обнаруживаются нарушения в развитии нервной системы, проявляюшиеся в нарушениях формирования нервных связей.

Недавно выяснилось, что как рецепторы, так и лиганды этого семейства способны взаимодействовать со множеством других регуляторных молекул и осуществляют свое действие обычно в тесном сочетании с другими сигнальными путями! (напр., с метаболическими путями факторов роста фибробластов). В частности, состояние недоразвития стволовых клеток мозга в нейроны определяют два ингибитора этого процесса - эфрин-А2 и эфрин-А3.