Тиреоидные гормоны: механизм действия

Гормоны щитовидной железы с высоким сродством связываются с ядерными рецепторами клеток - мишеней. Сродство Т3 примерно в 10 раз превышает сродство Т4 . Вопрос о том, принадлежит ли вся гормональная активность щитовидной железы только Т3, остается спорным; активностью, по-видимому, обладают оба гормона, и Т3 и Т4. Сравнение различных гормональных аналогов выявляет высокую корреляцию между их сродством к рецепторам и способностью вызывать биологическую реакцию. Тиреоидные гормоны взаимодействуют и с низкоаффинными связывающими участками в цитоплазме, которые, очевидно, не тождественны белку ядерного рецептора. Цитоплазматическое связывание может служить для удержания гормонов поблизости от истинных рецепторов. Описано связывание Т3# с плазматическими мембранами, роль этого феномена в транспорте гормона не ясна.

Главная метаболическая функция гормонов щитовидной железы состоит в повышении поглощения кислорода . Эффект наблюдается во всех органах, кроме мозга, ретикулоэндотелиальной системы и гонад. Особое внимание привлекают к себе митохондрии , в которых Т4 вызывает морфологические изменения и разобщает окислительное фосфорилирование . Эти эффекты требуют больших количеств гормона и почти наверняка не имеют места в физиологических условиях.

Тиреоидные гормоны индуцируют митохондриальную альфа-глицеро- фосфатдегидрогеназу , что, возможно, связано с их действием на поглощение кислорода.

Согласно гипотезе Эдельмана , большая часть энергии, утилизируемой клеткой , используется для работы Na/K-АТРазного насоса . Гормоны щитовидной железы повышают эффективность этого насоса, увеличивая количество составляющих его единиц. Поскольку все клетки обладают таким насосом и практически каждая из них реагирует на тиреоидные гормоны, повышенная утилизация АТР и связанное с нею увеличение потребления кислорода в процессе окислительного фосфорилирования могут представлять собою основной механизм действия этих гормонов.

Гормоны щитовидной железы, подобно стероидам, индуцируют синтез белков путем активации механизма генной транскрипции. По-видимому, именно таков механизм, посредством которого Т3 усиливает общий синтез белка и обеспечивает положительный азотный баланс.

Здесь вновь проявляется любопытная связь между двумя группами гормонов, оказывающих влияние на рост: тиреоидными гормонами и гормонами роста. Т3 и глюкокортикоиды повышают уровень транскрипции гена гормона роста , увеличивая тем самым образование последнего.Это объясняет классическое наблюдение, согласно которому в гипофизе животных с дефицитом Т3 отсутствует гормон роста. Аналогичным образом можно трактовать некоторые общие анаболические эффекты Т3. Очень высокие концентрации Т3 подавляют синтез белка и обуславливают отрицательный азотный баланс.

Гормоны щитовидной железы известны как важные модуляторы процессов развития . Это особенно ярко проявляется в их действии на метаморфоз амфибий. Тиреоидные гормоны необходимы для превращения головастика в лягушку. Этот процесс включает резорбцию хвоста, пролиферацию зачатков конечностей, замену эмбриональной формы гемоглобина на взрослую, стимуляцию ферментов цикла мочевины (так что выделение мочевины начинает преобладать над выделением аммиака) и изменения эпидермиса.

Гормоны щитовидной железы необходимы и для нормального развития человека. Гипотиреоз у плодов или новорожденных приводит к кретинизму . Гормоны, выделяясь в кровь эндокринными железами, действуют на ткани и органы организма, находящиеся часто на большом отдалении от места их расположения. Главной функцией гормонов и всей эндокринной системы является стабилизация гомеостаза - нормальных значений разнообразных веществ в крови и, таким образом, всех процессов которые происходят в организме.

Эндокринные железы находятся в различных частях тела. Например, гипофиз является частью головного мозга, щитовидная и паращитовидные железы расположены на шее, тимус - в верхнем отделе груди, надпочечники и поджелудочная железа - в брюшном пространстве, половые железы, или гонады - в полости таза. Этими железами производится и выделяется в кровь больше 50 гормонов. Руководителем всей эндокринной системы является гипоталамо-гипофизарная система.

Введение

Высокая специфичность и чувствительность, информативность и широкая доступность, возможность использования в качестве экспресс-анализа сделали гормонодиагностику одним из важнейших методов обследования при фактически любых заболеваниях щитовидной железы. С помощью радиоиммунологического (РИА) или иммуноферментного (ИФА) анализа можно определить содержание в крови любых веществ, связанных с функцией щитовидной железы и, тем самым, получить четкую информацию о ее состоянии. Внедрение этих методик в практическое здравоохранение крайне необходимо в условиях Донбасса, где высока частота заболеваний щитовидной железы. Особенно актуальным это становится в последнее время - после аварии на Чернобыльской АЭ, когда в первые сутки было выброшено в атмосферу большое количество радионуклидов йода.

К сожалению, гормонодиагностика до настоящего времени не получила широкого распостранения, что связано с отсутствием до появления методов РИА и ИФА возможности изучения содержания гормонов в крови, а так же с дефицитом методической литературы по использованию результатов анализа в клинической практике. В данном методическом пособии вниманию врачей-эндокринологов, терапевтов, хирургов, специалистов по РИА, студентов предлагаются рекомендации по назначению, использованию для диагностики, контроля за эффективностью лечения, появлением рецедивов или осложнений заболеваний щитовидной железы результатов определения в крови содержания гормонов гипоталамо- гипофизарно- тиреоидной системы и ряда других веществ.

Методы изучения гормонов щитовидной железы.

Основные методы исследования функции щитовидной железы можно разделить на 3 группы:

биологическое определение гормонов щитовидной железы - рутинная методика, имеющая экспериментальное значение;

радиоизотопное исследование метаболизма йода в щитовидной железе - методика информативна, но требует специализированной лаборатории и, кроме того, является необходимым введение в организм больного радиоактивных изотопов;

прямое определение количественного содержания гормонов щитовидной железы в крови - методика имеет определяющее значение для клинической диагностики заболеваний щитовидной железы и, в свою очередь, по специфичности и точности анализа делится на 3 группы методов:

рутинное определение гормонального йода (т.е. йода, связанного с протеинами, белоксвязанного йода - БсI) биохимическим методом. Нормальные величины составляют 4-8 мкг/100 мл.

определение гормонов щитовидной железы по сатурации ТСГ и хроматографическим методом являются весьма затруднительными,поскольку требуется многократная предварительная очистка экстрактов, дорогостоящие реактивы и по этим причинам методы для повседневной практики не пригодны;

прямое определение содержания гормонов гипоталамогипофизарно-тиреоидной системы - (ТТГ,Т4,Т3), их метаболитов и внутриклеточных посредников (особенное значение имеет обратный Т3, ТГ, цАМФ,простагландины Е2 и F2-альфа), титра или абсолютного содержания тиреотимулирующих антител и АТ-ТГ радиоиммунологическим или иммуноферментным методом.

Принцип метода заключается в следующем. В аналитической пробирке содержащей компоненты набора и образец сыворотки крови известное количество меченного I125 гормона и неизвестное количество эндогенного гормона вступают в обратимую иммунохимическую реакцию с кроличьими антителами против исследуемого гормона.

Одновременно с этой реакцией протекает взаимодействие антител против гормона со вторыми антителами (против иммуноглобулинов кролика) и в результате образуется нерастворимый в полиэтиленгликоле тройной комплекс. В состоянии термодинамического равновесия количество связанного антителами меченного I125 гормона находится в обратной зависимости от концентрации исследуемого гормо-на в системе. Концентрация гормонов в пробе сыворотки крови пациента определяется из графика зависимости активности осажденного связанного I125 гормона от концентрации гормона в калибровочных пробах.

К преимуществам методов РИА и ИФА относятся:

малые объёмы крови, которые необходимы для анализа (1-2 мл);

простота и быстровыполнимость методики (3-4 часа), что приводит к существенному сокращению (до 1 суток) времени обследования больного и, значит, сокращеню срока пребывания больного в стационаре;

небольшая стоимость реактивов и необходимой аппаратуры;

возможность скринингового и амбулаторного исследования больших групп обследуемых (как эксперсс-анализ);

высокая специфичность и чувствительность анализа, что позволяет проводить раннее выявление и проведение дифференциальной диагностики практически всех заболева-ний щитовидной железы;

возможность постоянного контроля эффективности проводимой терапии, ранней диагностики возможных осложнений и (или) рецидивов заболевания;

безопасность для больного, возможность применения

у любого контингента больных независимо от состояния щитовидной железы (медикаментозная или пищевая блокада), возраста больного (маленькие дети, старики) и физиологического состояния (беременность, лактация).

Значение гормонов гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы, тироксинсвязывающего глобулина, тиреоглобулина и антител к тиреоглобулину в диагностике заболеваний щитовидной железы и показания к их количественному определению в крови.

Тиреотропный гормон (ТТГ) оказывает стимулирующее влияние на все этапы биосинтеза гормонов щитовидной железы. Так, он усиливает транспорт йодидов, их окисление в йод и органификацию, а так же собственный биосинтез гормонов и выведение их в кровь. Как гипо-, так и гипертиреоз могут быть вызваны недостатком или, соответственно, избытком ТТГ. При периферическом гипотиреозе уровень ТТГ - повышен. При центральном гипотиреозе ТТГ в крови отстутствует. Дифференцировать центральные формы гипотиреоза (гипоталамического и гипофизарного происхождения) можно с помощью ТРГ-теста.

Показаниями к назначению определения в крови содержания ТТГ являются:

подтверждение диагноза и дифференцировка форм центрального и периферического гипо- или гипертиреоза (ТРГ-тест);

подозрение на аутоиммунный тиреоидит и рак щитовидной железы (в динамике заболевания).

Содержание в крови ТТГ у здоровых лиц колеблется от 0.20 до 3.5 мкМЕ/мл, объём сыворотки, необходимый для проведения анализа - 0.1 мл, время анализа - 3-4 часа.

Основными гормонами щитовидной железы являются тироксин (Т4) и трийодтиронин (Т3), которые представляют собой йодированные производные аминокислоты тирозина. В последнее время сложилось единое мнение о том, что у здорового человека 15 % циркулирующего Т3 является результатом прямой тиреоидной секреции, тогда как оставшиеся 85 % представляют собой продукт превращения Т4 в периферических тканях. Основными биологическими эффектами их у взрослого человека являются калоригенное, метаболическое воздействие, а основной мишенью в клетке- поцессы протеосинтеза, окислительного фосфорилирования в митохондриях. Гормоны щитовидной железы повышают общий метаболизм, расход кислорода и теплообразование в тканях, что прежде всего касается сердца, печени и почек. При возникновении дефицита тироксина в эмбриональном периоде наступают нарушения миелинизации и замедление умственного развития; ментальные изменения необратимы, если больному ребенку не давать тироксин сразу же после рождения.

Биологический полупериод распада Т4 составляет 6.2 суток, при гипертиреозе - 2.7 суток. Распад тиреоидных гормонов происходит путем конъюгации в печени, дейодирования - в мышцах и дезаминирования - в почках.

Показаниями к определению Т3 и Т4 в крови является диагностика и контроль эффективности лечения любых заболеваний щитовидной железы, поскольку их количественное содержание,как правило,определяет наличие клинических проявлений заболевания.

Содержание Т4 в щитовидной железе достигает в покое 170 мкг/г железы, Т3 - 10-20 % от этой величины. Ежедневно в кровь выделяется около 80 мкг Т4 и 30 мкг Т3. Нормальными величинами содержания свободного Т4 в крови следует считать 62-141 нмоль/л, Т3-1.17-2.18 нмоль/л. Объемы сыворотки, которые необходимы для проведения анализа Т3 и Т4, соответственно - 0.025 и 0.1 мл, продолжительность анализа - 3-4 часа. Высокое содержание общего Т4 и/или Т3 может наблюдаться при синдроме повышенного содержания тироксинсвязывающих белков, а повышение содержания свободных фракций этих гормонов -при нарушении синтеза этих белков при патологии печени. Низкий уровень Т4 и Т3 может наблюдаться в пожилом возрасте, при атеросклерозе, заболеваниях почек, сердца, психики; приеме до обследования препаратов йода, брома, нейротропных веществ.

Тиреоглобулин (ТГ) - белок коллоида, который синтезируется фолликулярными клетками щитовидной железы и имеет молекулярную массу около 660 кДа. Повышение содержания в крови ТГ отражает нарушение целостности гемато-фолликулярного барьера и наблюдается при заболеваниях протекающих с нарушением структуры железы.

Показаниями к определению ТГ являются:

раннее выявление рецидивов и метастазов высоко-дифференциированного рака щитовидной железы у оперированных больных (содержание ТГ около 600 нг/мл);

оценка эффективности радиойодтерапии метастазов рака щитовидной железы (по убыли его содержания в крови до нормальных значений);

определение тяжести тиреотоксикоза (содержание ТГ может достигать 250-400 нг/мл) и контроль эффективности его лечения.

Определение ТГ нельзя проводить с целью дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных опухолей щитовидной железы, однако дооперационный уровень ТГ выше 200 нг/мл может указывать на наличие рака щитовидной железы и/или метастазов в отдаленные органы. Нормальными величинами содержания ТГ в крови являются значения от 0 до 50 нг/мл. Количество сыворотки необходимое для анализа-0.1 мл, продолжительность анализа- 44-50 часов.

Тироксин-связывающий глобулин (ТСГ)-является белком, синтезируемым печенью и специфически связывающим Т4 и Т3. В несвязанной форме (свободными) остаются в крови лишь 0.04 % Т4 и 0.4-0.5 % Т3 (так называемые свободные фракции этих гормонов).В норме около 80 мкг/л Т4 связано с ТСГ. Определение ТСГ необходимо проводить:

с целью выявления наследственных аномалий синтеза ТСГ, что может явиться причиной гипотиреоза;

для определения соотношения Т4/ТСГ (в норме 3-7), которое позволяет проводить дифференциацию между гипотиреозом (<3) и гипертиреозом (>7).

Нормальное содержание ТСГ варьирует от 16.8 до 22.5 мкг/мл. Количество сыворотки, необходимое для анализа - 0.02 мл, продолжительность анализа - 3-4 часа.

Временное повышение в крови концентрации ТСГ возможно под влиянием эстрогенов при беременности или при терапии эстрогенами, что, однако, клинически сопровождается эутиреозом. Низкий уровень ТСГ может наблюдаться при циррозе печени, нефрозе, терапии андрогенами.

Антитела к тиреоглобулину (АТ-ТГ) - вырабатываются в случае длительного контакта содержимого фолликулов с кровью и могут быть использованы для диагностики аутоиммунных тиреоидных заболеваний:

тиреоидита Хашимото (титр от 100 до 100 000 и более),

идеопатической микседемы (титр до 100 000),

диффузного токсического зоба (титр до 1 000).

АТ-ТГ относятся к иммуноглобулинам класса G и реже- к иммуноглобулинам классов А и М. Нормальное содержание в сывортоке крови составляет: титр от 10 до 100. Количество сыворотки, необходимое для анализа 0.15 мл, продолжительность анализа - 26-28 часов.