РУКОВОДСТВО ПО ПСИХИАТРИИ 2 ТОМА
.pdfзнаков человека в разных группах близнецов. Методически применение близнецового метода складывается из следующих этапов: составление выборки, определение зиготности близнецов, сопоставление монозиготных (МЗ) и дизоготных (ДЗ) близнецов.
Диагностика зиготности близнецов — необходимое условие близнецового исследования. Диагностика зиготности включает в себя ряд таких процедур, как знание о числе околоплодных оболочек, сравнение близнецов методом полисимптоматического сходства по данным о внешнем морфологическом сходстве и различным моногенным маркерам, таким как группы крови, или генетическим маркерам, полученным из ДНК близнецов. В случае ДЗ близнецов обычно развиваются две отдельные плаценты, связывающие зародыши с матерью, и поскольку каждый зародыш обернут двумя оболочками, внутренней — амнионом, и внешней — хорионом, то у ДЗ близнецов имеется две плаценты и две оболочки. У МЗ близнецов ситуация может быть различной. У близнецов бывают отдельные плаценты и отдельные хорионы, и встречаются близнецы, у которых имеется один хорион. Считается, что наличие одного хориона указывает на то, что близнецы являются идентичными. Следует иметь в виду, что диагноз зиготности основывается на степени различия. Если обнаружено различие по маркерам между близнецами, то эти близнецы являются дизиготными. Диагноз монозиготности является вероятностным, и чем больше использовано маркеров для диагностики, тем диагноз надежнее.
Интерес генетиков к близнецам обусловлен тем, что МЗ близнецы имеют одинаковые генотипы и всякое различие между ними объясняется влиянием внутриутробного развития либо окружающей среды после рождения. В то же время сходство между ДЗ близнецами объясняется как наличием общих генов, полученных ими от родителей, так и влиянием среды, которое может завышать их сходство. Поэтому близнецовый метод основан на сопоставлении МЗ и ДЗ близнецов. Если оба близнеца сходны по изучаемому заболеванию или другому какому-то признаку, то они называ-
ются конкордантными, а если они различаются, то дискордантными — по
соответствующим признакам.
В генетическом анализе используется пробандовая конкордантность близнецов, которая показывает долю "пораженных" (с наличием изучаемого признака) партнеров в парах близнецов. Этот параметр используется во всех генетических методах, в которых в качестве информативных переменных применяют частоту "пораженных" родственников пробандов, в частности, при вычислении коэффициентов корреляции между близнецами. В отличие от пробандовой парная конкордантность показывает долю конкордантных пар по изучаемому признаку в данной выборке близнецов. Парная конкордантность близнецов может служить генетически информативной переменной в некоторых методах только в случае полной регистрации близнецов.
При вычислении пробандовой (КS) и парной (Кр) конкордантности учитывается число конкордантных пар, зарегистрированных по одному партнеру (C1) и по двум партнерам (С2), а также число дискордантных пар (D). Существуют отдельные формулы для вычисления пробандовой и парной конкордантности для МЗ и ДЗ близнецов:
KS=(2C2+C1)/(2C2+C1+D); Kp=(2C2+C1)/(2C2+C1+2D).
Так же как и для случая других родственников, по корреляциям между близнецами можно оценить влияние генетических и средовых факторов на межиндивиду-
164
альные различия. Корреляции между МЗ (MZ) близнецами и корреляция между ДЗ (DZ) близнецами в терминах компонент дисперсии представляют собой следующее:
R M Z =lxG A +lxG D +lxE c ;
R D Z = 1 / 2 X G A + 1 / 4 X G D + 1 X E C .
По данным близнецовых исследований, коэффициенты генетической и средовой детерминации можно определить при наличии других обследованных родственников, например родители — дети, или при упрощающих предположениях, когда одна из компонент дисперсии равна нулю. Приблизительные оценки компонент дисперсии в последнем случае вычисляются по формулам:
если 1 /2 RM Z >RD Z , то GA =4xRDZ - RM Z ; G D =2xRMZ - 4xRDZ; Ес=0,E w =l—RM Z ;
если 1/2 RM Z <RD Z , то GA =2x(RM Z - RD Z ); GD =0; Ec =2xRD Z - RM Z ; E w = l - RM Z .
При наличии материнского эффекта корреляция между материнскими полусибсами должна быть большей, чем между отцовскими. Поскольку дети МЗ близнецов в генетическом смысле эквивалентны полусибсам, то в случае материнского эффекта сходство между детьми МЗ женщин ожидается большим, чем между детьми МЗ мужчин.
Суммируя все сказанное о популяционном, генеалогическом и близнецовом методах генетического анализа, следует подчеркнуть, что на современном этапе развития генетики эти методы в генетико-математическом анализе используются в комплексном подходе к совокупности всей информации о семьях в соответствующих популяциях, что позволяет существенно расширить и уточнить генетические механизмы отдельных психических заболеваний. В дополнение к ним в психиатрической генетике используются и более специфические биологические подходы — цито- и молекулярно-ге- нетические.
Цитогенетические исследования
Цитогенетика — это область генетики, связанная с изучением хромосом. Исследование хромосом при психической патологии показало, что диагностическое значение этот метод имеет в основном при умственной отсталости. При неврозах, эндогенных психозах, алкоголизме и других видах психической патологии хромосомные изменения, как правило, не обнаруживаются. Среди новорожденных частота хромосомной патологии равна примерно 0,6 %. Хромосомные болезни были известны еще до открытия самих хромосом (например, синдромы Клайнфельтера и Шерешевского — Тернера). Использование термина "болезнь" для хромосомной патологии не совсем верно, поскольку для любой болезни характерен тот или иной тип ее развития, т.е. закономерная смена симптомов и синдромов во времени. В случае же хромосомных аномалий совокупность специфических признаков больного — его фенотип является врожденным и практически не меняющимся. Большинство случаев хромосомных нарушений возникает спорадически в половых клетках здоровых родителей или на стадии первых делений зиготы. Хромосомные нарушения в половых клетках приводят к изменению кариотипа, т.е. совокупности количественных и качественных признаков хромосом, во всех клетках организма. Если же хромосомные изменения возникают
165
Для психических заболеваний мультифакториальной природы этапы диагностики и прогноза имеют существенное отличие от таковых при моногенных заболеваниях. Это обусловлено полиморфизмом клинических проявлений самого заболевания и континуумом выраженности патологии от нормы до манифестных форм среди родственников больных. В связи с этим необходима регистрация различной информации на всех уровнях проявления заболевания, получаемой с помощью клинических наблюдений и инструментального обследования как самого больного, так и его родственников. При таком подходе учитывается генетическая гетерогенность болезни и выявляются гомо- и гетерозиготные носители патологических генов с помощью интегральных индексов, специально построенных методами многомерного статистического анализа. В большинстве случаев для психических заболеваний прогноз состояния здоровья в семьях оценивается на основе использования эмпирических данных, полученных при исследовании больших выборок больных и их родственников.
При отсутствии данных о частоте заболевания в семьях (QR) приблизительная оценка риска для родственников первой степени родства может быть получена с помощью оценки распространенности заболевания в общей популяции ( Q P ) : Q R = Q P .
При составлении таблиц так называемого повторного риска заболевания учитываются возможные различия по полу и возрасту, клиническая гетерогенность болезни и другие влияющие на риск факторы. При этом вероятность проявления болезни в первую очередь зависит от степени родства с больным членом семьи и от числа больных родственников в семье, т.е. от соответствующей вероятности иметь общие гены предрасположения к заболеванию. Эмпирический риск для некоторых заболеваний представлен в табл.2.
Таблица 2. Риск заболевания родственников больных
сразличными психическими болезнями (в процентах)
Родственники больного |
Шизофрения |
Маниакально- |
Эпилепсия |
|
|
депрессивный |
|
|
|
психоз |
|
|
|
|
|
Сибсы, если оба родителя здоровы |
8 |
12 |
7 |
Сибсы, если один из родителей болен |
14 |
26 |
12 |
Сибсы, если оба родителя больны |
46 |
43 |
50 |
Дизиготный близнец |
23 |
20 |
13 |
Монозиготный близнец |
70 |
75 |
58 |
|
|
|
|
Рекомендации отдельной семье относительно принятия решения о деторождении зависят от клинической формы психического заболевания, степени риска и установок лиц, консультирующихся по поводу необходимости иметь детей.
Риск развития заболевания менее 5 % считается низким, от 5 до 10 % — повышенным, 10 — 20 % — средним, выше 20 % — высоким. При низком риске нет противопоказаний к деторождению, при повышенном риске на решение влияют такие факторы, как тяжесть заболевания, социальные последствия болезни, возможность и эффективность коррекции патологического состояния. Основные факторы принятия решения о деторождении ука-
171