6.Факторы определяющие токсический эффект. Суть кривой «доза- эффект» и важность ее изучения.

Основными факторами, которые определяют токсический эффект химических веществ, являются:

- химическое строение;

- физико-химические свойства;

- условия воздействия на организм;

- концентрация.

Зависимость эффекта воздействия веществ на биологический объект от концентрации (дозы) может быть изображена графически в виде кривой «доза – эффект». На рис.2 представлены типичные виды таких кривых. В большинстве случаев они представляют собой S-образные кривые, а в ряде случаев выражаются в виде гиперболы, экспоненты или параболы. Эти кривые отражают сложный характер взаимодействия вредного вещества с объектом, качественные и количественные особенности такого взаимодействия в каждом конкретном случае. Из рис.2 видно, что на кривых «доза – эффект» имеются различные участки, на которых небольшие изменения концентрации (дозы) вещества вызывают либо значительное увеличение эффекта воздействия, либо приводит лишь к слабому изменению эффекта.

Рис.2 Кривые «доза – эффект» для веществ а, в, с (по А. А. Голубеву и соавт.)

Из рис.2 видно, что если располагать вещества а, в, с в порядке возрастания эффекта их воздействия, то в различных зонах кривой «доза – эффект» этот порядок будет различным. Так, в зоне I – a > b > c, в зоне II – b > a > c, в зоне III – b > c > a и в зоне IV – c > b > a. Таким образом видно, что если оценивать токсичность вещества по величине дозы, вызывающей определенный процент гибели животных, то результат сравнительного анализа токсичности веществ может быть различным, в зависимости от того, в какой зоне кривой «доза – эффект» проводится этот анализ. Это обстоятельство обусловливает важность изучения всех зон кривых «доза – эффект».

Для обозначения количества вещества, действующего на биологический объект, используют понятие - доза. Например, введение в желудок крысе весом 250 г и кролику весом 2000 г токсиканта в количестве 500 мг, означает, что животным введены дозы равные соответственно 2 и 0,25 мг/кг (более подробно понятие "доза" будет рассмотрено ниже). Зависимость "доза-эффект" может быть прослежена на всех уровнях организации живой материи: от молекулярного до популяционного. При этом в подавляющем большинстве случаев будет регистрироваться общая закономерность: с увеличением дозы - увеличивается степень повреждения системы; в процесс вовлекается все большее число составляющих её элементов. В зависимости от действующей дозы практически всякое вещество в определенных условиях может оказаться вредным для организма. Это справедливо для токсикантов, действующих как местно так и после резорбции во внутренние среды

10. Кумулятивное действие ядов, коэффициент кумуляции. Комбинированное(аддитивное, действие, синергизм, антагонистическое действие, независимое совместное действие).

. В случае повторных воздействий вредных веществ на биологический объект, картина возникающих эффектов значительно усложняется. При этом одновременно протекают два процесса: адаптация и кумуляция.

Вредное вещество может постепенно накапливаться в организме при повторных воздействиях. Это явление называется кумуляцией (или материальной кумуляцией), когда поступление вещества в организм превышает выведение его из организма.

При этом может происходить также нарастание изменений биологического объекта, вызванное повторным воздействием веществ. Такое явление называется функциональной кумуляцией. В этом случае после воздействия вредного вещества не происходит полного восстановления нарушенных функций биологического объекта, и в результате накопления незначительных изменений возникает патологический процесс.

Кумуляция может иметь место при комплексообразовании вредного вещества и прочном связывании его в определенном месте организма. Например накопление радиоактивного Sr в костях, йода в цитовидной железе, тяжелых металлов в почках, накопление липофильных хлорорганических инсектицидов в жировой ткани и т.п.

Еще большая специфика кумулятивности наблюдается в сложных системах. В этом случае отдельные элементы системы обладают способностью концентрировать вредные вещества. Особенно легко проследить эффект концентрирования по трофическим (пищевым) цепям. Так, при анализе трагедии Минамата, связанной с массовыми отравлениями ртутью в пищевых продуктах, было найдено, что при переходе в трофической цепи вода – планктон – рыба – птица - человек концентрация ртути возрастала в 105 раз, т.е. в 10 раз на каждое звено цепи.

Кумуляция определяется коэффициентом кумуляции, представляющим собой отношение величины суммарной дозы вещества, вызывающей определенный эффект (чаще смертельный) у 50% подопытных животных при многократном дробном введении, к величине дозы, вызывающей тот же эффект при однократном воздействии

∑ DL50

Кк = ―――

DL50

Коэффициент кумуляции, приближающийся к единице, указывает на резко выраженное кумулятивное действие; если его значение больше 5, то кумулятивное действие слабое.

Комбинированное действие вредных веществ – это одновременное или последовательное действие на организм нескольких веществ при одном и том же пути поступления.

Комбинированное действие веществ может приводить к нескольким случаям (рис.4)

Рис.4 Комбинированное действие веществ:

1 – суммация (аддитивность) – явление аддитивных эффектов, индуцированных комбинированным воздействием;

2 – потенцирование (синергизм) – усиление эффекта действия, эффект больше, чем суммация;

3 – антагонизм – эффект комбинированного воздействия, менее ожидаемого при простой суммации.

Комбинированное воздействие может происходить как при однократном (остром), так и при хроническом воздействии ядов. При однократном действии аддитивный эффект наблюдается у веществ наркотического действия и у раздражающих газов: хлора и оксидов азота, оксидов азота и сернистого газа, сернистого газа и аэрозолей серной кислоты.

Причиной синергизма может быть торможение одним веществом процессов биотрансформации или метаболизма другого вещества. Так, усиление токсического эффекта наблюдалось при комбинированном воздействии некоторых пар фосфорорганических препаратов (подавление холинэстеразы одним веществом и торможение вследствии этого детоксикации другого). Хлорофос и карбофос, хлорофос и метафос, карбофос и тиофос дают эффект потенцирования.

Антагонизм может иметь место при совместном воздействии однотипных по механизму действия вредных веществ. Так, высокие концентрации этилового спирта заметно снижают токсический эффект метилового за счет конкуренции этих спиртов при их метаболизме в организме. При этом в большей степени метаболизируется этиловый спирт, преимущественно расходуя окислитель и исключает возможность летального синтеза формальдегида и муравьиной кислоты из метанола.

Для вопросов охраны окружающей среды большое значение имеет комплексное воздействие веществ, когда они поступают в организм одновременно, но разными путями (через дыхательные пути с вдыхаемым воздухом, через желудок с пищей и водой, через кожные покровы).

При нормировании вредных веществ в случае их комбинированного действия предложена формула

n Ci

∑ ―― < 1

i=1 ПДКi

Эта формула получила широкое распространение, хотя она отвечает лишь случаю аддитивности.

В производственных условиях человек довольно часто подвергается воздействию двух или нескольких вредных веществ одновременно.

Очень часты комбинации оксида углерода и оксида серы в кузнечных и литейных цехах, паров бензола, толуола, ксилола, сероуглерода, нафталина и др. в коксохимическом производстве.

Комбинированное действие вредных веществ – это одновременное или последовательное действие на организм нескольких ядов при одном и том же пути поступления.

Различают несколько видов комбинированного действия вредных веществ.

1) Аддитивное действие (суммация) - действие веществ в комбинации суммируется. Суммарный эффект смеси равен сумме эффектов действующих компонентов. Примером аддитивного действия является наркотическое действие смеси углеводородов.

2) Cинергизм (потенцированное действие) - усиление эффекта, одно вещество усиливает действие другого, т.е. действие больше, чем суммация. Потенцирование отмечено при совместном действии сернистого ангидрида и хлора.

3) Антагонизм - эффект комбинированного действия менее ожидаемого при простой суммации, одно вещество ослабляет действие другого.

4) Независимое действие - комбинированный эффект не отличается от изолированного действия каждого яда. Преобладает эффект наиболее токсичного вещества. Пример: бензол и раздражающие газы; смесь взрывных газов и пылей в рудниках. Наряду с комбинированным действием ядов возможно и комплексное воздействие веществ.

Комплексное - одновременное поступление вредных веществ несколькими путями (через дыхательные пути, желудочно-кишечный тракт, кожные покровы).