29. Опиоидные (наркотические) анальгетики

Болевые импульсы от ноцицепторов (болевых рецепторов) по первичным афферентным волокнам передаются в задние рога спинного мозга (пластинки 1 и II), где происходит их пе­реключение на первый вставочный нейрон. Отсюда возбужде­ние распространяется через таламус к сенсорным зонам коры головного мозга. Практически ничего не известно о медиато­рах, участвующих в проведении болевых импульсов, однако выявлено, что в окончаниях первичных афферентных волокон высвобождаются некоторые пептиды (например, субстанция Р, кальцитониноподобный пептид) (показано в нижней части рисунка).

Активность вставочных нейронов задних рогов спинного мозга регулируется несколькими ингибиторными механизма­ми. К ним относятся промежуточные нейроны, высвобождаю­щие опиоидные пептиды (например, мет-энкефалины), оконча­ния норадреналинергических и серотонинергических волокон, иду­щих от различных образований головного мозга (показаны в верхней части рисунка слева), которые активируются опиоид-ными пептидами. Опиоидные пептиды, высвобождающиеся как в головном, так и спинном мозге, понижают активность вста­вочных нейронов задних рогов спинного мозга и вызывают анальгезию (обезболивание). Каким образом осуществляется торможение болевых импульсов, неясно, известно лишь, что действие опиоидных пептидов опосредовано их влиянием на опиоидные рецепторы.

Опиоидные (наркотические) анальгетики — это средства (на рисунке справа), которые воспроизводят эффекты эндогенных опиоидных пептидов, активируя опиоидные рецепторы (в ос­новном ц-рецепторы), что сопровождается развитием анальге­зии, эйфории, ссдативного эффекта и угнетением дыхательно­го центра. Действуя на опиоидные рецепторы нервных сплете­ний кишечника, наркотические анальгетики могут вызвать за­пор (что в ряде случаев требует применения слабительных средств; см. главу 13). Действие опиоидов часто сопровождает­ся появлением тошноты и рвоты (вследствие чего может воз­никнуть необходимость использования противорвотных средств). Длительное использование препаратов этой группы вызывает формирование лекарственной зависимости и разви­тие толерантности. Лечение болевого синдрома у безнадежно больных пациентов требует постоянного увеличения дозы нар­котических анальгетиков, что, как правило, связано не с раз­витием толерантности, а с усилением боли. Развитие лекар­ственной зависимости в данной ситуации не имеет клиничес­кого значения. К сожалению, перестраховка в использовании опиоидов может быть причиной недостаточного контроля над болью.

Некоторые наркотические анальгетики (например, кодеин) обладают меньшей обезболивающей активностью, чем морфин. Применение этих препаратов в дозах, вызывающих выражен­ную анальгезию, сопровождается серьёзными побочными эф­фектами. Слабые наркотические анальгетики менее выражено угнетают дыхательный центр, лекарственная зависимость к этим средствам формируется реже. Слабые наркотические анальге­тики применяют при болях средней интенсивности.

Специфическим антагонистом опиоидных рецепторов явля­ется налоксон, он устраняет угнетение дыхательного центра, выз­ванного наркотическими средствами. Налоксон может спрово­цировать синдром отмены у пациентов с опийной лекарствен­ной зависимостью. Препарат устраняет также обезболивающий эффект электроакупунктурной анальгезии и анальгезии, свя­занной с приёмом плацебо, что свидетельствует об участии эндогенных опиоидных пептидов в этих вядах обезболивания.

Опиоиды — это вещества, эффекты которых устраняются на-локсоном. Известно 3 семейства опиоидных пептидов, являю­щихся производными крупномолекулярных предшественников, кодирующихся отдельными генами. Проопиомеланокортин (ПОМК) является предшественником р-эндорфинов и некото­рых неопиоидных пептидов, включая адренокортикотропный гормон (АКТГ). Проэнкефалин даёт начало лей-энкефалинам и мет-энкефалинам. Продинорфин является предшественни­ком опиоидных пептидов, содержащих в своих окончаниях лей-энкефалины (например, динорфина А). Опиоидные пептиды, являющиеся производными различных предшественников, раз­личаются по локализации в ЦНС и сродству к разным подти­пам опиоидных рецепторов. Функции опиоидных пептидов в ЦНС точно не известны.

Опиоидные рецепторы. Опиоидные рецепторы широко рас­пространены в ЦНС и подразделяются на 3 группы (ц-мю, к-каппа и 5-дельта). ц-рецепторы участвуют в процессах форми­рования боли; взаимодействие опиоидов с этими рецепторами вызывает развитие анальгезии. Концентрация ^-рецепторов в головном мозге невелика. Агонистами 5- и к-рецепторов явля­ются, соответственно, энкефалины и динорфины. Активация к-рецепторов вызывает анальгезию, которая обычно сопровож­дается чувством дисфории (например, при применении пента-зоцина, нальбуфина), тогда как активация ц-рецепторов (на­пример, морфином) вызывает анальгезию, сопровождающую­ся эйфорией. Некоторые опиоидные анальгетики (например, пентазоцин) действуют на о-рецепторы, вызывая психостимулирующий и психозомиметический (галлюциногенный) эффек­ты (известно, что галлюциноген фенциклидин является агони-стом этих рецепторов), которые не устраняются введением на-локсона. Этот факт свидетельствует о том, что о-рсцспторы не являются опиоидными. Активация ц- и Й-рецепторов при уча­стии G-белков приводит к увеличению проницаемости К^-ка-налов и вызывает гиперполяризацию мембран нейронов. Ак­тивация к-рецепторов уменьшает проницаемость Са^-каналов мембран нейронов. Опиоидные пептиды угнетают синаптичес-кую передачу в ЦНС и кишечнике.

Сильные опиоидные (наркотические) анальгетики

Эти наркотические анальгетики используют при сильных слабо локализованных болях со стороны внутренних органов. При локализованных болях меньшей интенсивности применя­ют слабые наркотические или ненаркотические анальгетики (не-стероидные противовоспалительные средства; см. главу 32). Для устранения сильной боли морфин вводят парентерально, перо-ральное применение морфина показано в терминальных ста­диях заболеваний.

Морфин и другие наркотические анальгетики оказывают мно­жество центральных эффектов. Кроме выраженной анальгезии наркотические анальгетики вызывают состояние эйфории, уг­нетение дыхательного и сосудодвигательного центров (что мо­жет привести к ортостатической гипотензии), оказывают седа-тивное действие, стимулируют триггерную хеморецепторную зону (вызывая тошноту и рвоту). Опиоиды стимулируют центр глазодвигательного нерва, вызывая сужение зрачка — миоз (ис­ключением является петидин, обладающий слабой м-холиноб-локирующей активностью). Препараты угнетают кашлевой центр, однако выраженность этого эффекта не коррелирует с их опиоидной активностью. При применении наркотических анальгетиков возможны запоры, спазм жёлчных протоков и сфинктера Одди. Морфин может вызвать либерацию гистами-на, что приводит к расширению сосудов и появлению кожного зуда. Морфин метаболизируется в печени путём конъюгации с глюкуроновой кислотой, образуя неактивный морфин-3-глю-куронид и высоко активный морфин-6-глюкуронид.

При продолжительном применении опиоидных анальгети­ков к ним развивается толерантность (т.е. привыкание — умень­шение чувствительности организма к лекарству). Такие побоч­ные эффекты наркотических анальгетиков, как сужение зрачка и запоры, не уменьшаются при длительном их применении.

К опиоидным а.нальгетикам развивается психическая и физи­ческая лекарственная зависимость, резкая отмена препаратов вызывает абстинентный синдром (см. главу 31).

Диаморфин (героин, диацетилморфин) в два раза активнее, чем морфин. В организме быстро превращается в активный метаболит 6-ацетилморфин и более медленно в морфин. При применении героина отмечается выраженная эйфория; тошно­та, запор и артериальная гипотензия выражены слабее, чем при использовании морфина.

Метадон хорошо всасывается при приёме внутрь, оказывает продолжительное действие. Его применяют перорально в ком­плексной терапии опийной наркомании для предупреждения абстинентного синдрома («ломки»).

Петидин по своим свойствам напоминает морфин, но дей­ствует короче. При применении в дозах, вызывающих анальге­зию, угнетает дыхательный центр, оказывает слабое противо-кашлевое действие и практически не вызывает развития запо­ров. Препарат высоко липофилен, поэтому его эффект разви­вается быстро. В печени петидин превращается в норпетидин, который может вызывать целый ряд побочных эффектов (на­пример, расширение зрачка, судороги). При комбинированном применении с ингибиторами МАО петидин может вызывать появление делирия, повышение температуры тела, судороги и угнетение дыхания.

Бупренорфин — это частичный агонист ц-рецепторов, липо-фильный, эффективный при сублингвальном применении. Пре­парат действует продолжительнее, чем морфин. При его ис­пользовании возможно появление продолжительной рвоты. Бупренорфин прочно связывается с опиоидными рецептора­ми, поэтому налоксон практически не устраняет угнетение ды­хания, вызванное применением препарата.

Нальбуфин (агонист к-рецепторов и антагонист ц-рецепто­ров) соответствует морфину по анальгезирующей активности и способности угнетать дыхательный центр; тошнота и рвота при его применении отмечаются реже. При использовании в высо­ких дозах вызывает дисфорию.

Слабые наркотические (опиоидные) анальгетики

Слабые наркотические анальгетики используют при болях умеренной интенсивности. Эти препараты вызывают лекар­ственную зависимость и могут быть объектами для злоупотреб­лений. Однако они вызывают слабую эйфорию, поэтому явля­ются менее привлекательными для наркоманов.

Пентазоцин является слабым наркотическим анальгетиком, неприятным на вкус. При парентеральном введении оказывает обезболивающее действие (среднее между обезболивающим эффектом морфина и кодеина). Пентазоцин является агонис-том к- и 5-опиоидных рецепторов, но антагонистом ц-рецепто-ров. Препарат часто вызывает галлюцинации, кошмарные сно­видения, расстройство умственной деятельности из-за актива­ции о-рецепторов. Преимуществом препарата является его сла­бая способность вызывать лекарственную зависимость.

Кодеин (метилморфин) хорошо всасывается при перораль-ном введении, обладает слабым сродством к опиоидным ре­цепторам. Около 10% препарата диметилируется в печени в морфин, с которым преимущественно и связан его обезболи­вающий эффект. Побочные эффекты (запоры, рвота, угнете­ние ЦНС) не позволяют увеличивать дозу для достижения бо­лее сильного болеутоляющего эффекта. Кодеин используют в основном как противокашлевое и противопоносное средство.

Анальгезирующая активность декстропропоксифена выраже­на в 2 раза слабее, чем у кодеина. Препарат часто используют в комбинации с аспирином или парацетамолом, однако доказа­тельств более высокой эффективности подобных комбинаций по сравнению с использованием только ненаркотических аналь­гетиков нет. Более того, при совместном применении этих пре­паратов увеличивается количество побочных эффектов, так как дскстропропоксифен вызывает угнетение дыхания и оказывает кардиодепрессивное действие, а парацетамол гепатотоксичен.