ЗАО «Исследовательский Институт Химического Разнообразия»

«УТВЕРЖДАЮ»

Генеральный директор

ЗАО «Исследовательский

Институт Химического

Разнообразия»

Кравченко Д.В.__________

«____»_____________2011г.

ЛАБОРАТОРНЫЙ

РЕГЛАМЕНТ

ПРОИЗВОДСТВА

Кветиапина субстанции

Лаборатория №__________

№ регламента__________

Срок действия регламента до «____»____________20__г

Содержание

1. Характеристика производимой продукции

1.1 КВЕТИАПИН – Фумарат 2 – [2 – (4 – дибензо [1,4] тиазепин – 11 – илпиперазино) этокси] – 1 – этанола:

Брутто формула: С₂₁H₂₅N₃О₂S * ½ C₄H₄O₄, Молекулярный вес: 441,56

1.2 Технические показатели и нормы по СТП 0010-2009-15.

Характеристики (свойства):

№	Наименование показателей	Норма
1	Внешний вид	Белый или почти белый кристаллический порошок
2	Температура плавления, 0С	170-176
3	Потеря в массе при высушивании, %, не более	0,5
4	Подлинность, 1Н ЯМР	Соответствие хим. сдвигов и интегралов сигналов протонов приведенным данным.
5	Массовая доля Фумарата 2-[2-(4-дибензо[1,4]тиазепин-11-илпиперазино) этокси]-1-этанола в пересчете на сухое вещество, %, не менее	98,5
6	Посторонние примеси, %, не более	0,5
7	Массовая доля неорганических примесей, %, не более	0,1

1.3. Маркировка. На этикетке указывают предприятие-изготовитель, его товарный знак, адрес, тел/факс, название продукта, количество нетто в кг, условия хранения, условное обозначение СТП, номер серии, дата изготовления, годен до.

1.4. Упаковка. По 0,5 кг и 1 кг в мешок из пленки полиэтиленовой нестабилизированной. Мешок вкладывают в двухслойный пакет типа 1 из бумаги мешочной. По 5 кг и 10 кг в мешок из пленки полиэтиленовой нестабилизированной. Мешок вкладывают в барабан картонный навивной.

1.5 Методы испытаний.

1.5.1 Общие указания по проведению испытаний по ГОСТ 27025

Испытания продукта проводят в следующих климатических условиях:

Температура воздуха от 15⁰С до 25⁰С

Относительная влажность воздуха не более 80 %

Атмосферное давление от 730 до 780 мм рт.ст.

1.5.2. Внешний вид.

Контроль внешнего вида КВЕТИАПИНА осуществляется визуально. Для этого около 0,5 г препарата помещают на фильтровальную бумагу и рассматривают на белом фоне при рассеянном естественном или искусственном освещении.

1.5.3.Температура плавления.

Температуру плавления определяют по ГФ XI, вып. 1, с. 16 без предварительного подсушивания в приборе ПТП по ТУ 92.892.011-90.

1.5.4. Потеря в массе при высушивании.

Около 0,5 г (точная навеска) препарата сушат под вакуумом (остаточное давление 100 мм рт. ст.) при температуре 60 ^ОС в течение 4 час (ГФ XI, вып. 1, с. 176).

1.5.5. Подлинность.

¹H ЯМР спектр вещества, снятый в растворе DMSO-d₆ (10 мг препарата в 0,35 мл DMSO-d₆, частота прибора 400 МГц) должен иметь полное совпадение по положению и относительной интенсивности пиков протонов с прилагаемым спектром.

Рис. 1.

1.5.6. Массовая доля основного вещества.

0,2 г (точная навеска) препарата растворяют в 1 мл муравьиной кислоты, добавляют 30 мл уксусного ангидрида и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Точку эквивалентности определяют потенциоментрически.

Содержание С₂₁H₂₅N₃О₂S * ½ C₄H₄O₄ (КВЕТИАПИНА) должно быть не менее 98,5 % в пересчёте на безводное вещество. (ГФ XI, вып. 1, с. 120).

Проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 0,02208 г С₂₁H₂₅N₃О₂S * ½ C₄H₄O₄.

1.5.7. Посторонние примеси

Определение проводят методом ВЭЖХ. Около 0,03 г препарата (точная навеска) растворяют в 30 мл ацетонитрила в мерной колбе на 50 мл и доводят объём раствора 0,1 Н раствором соляной кислоты до метки. 5 мкл полученного раствора хроматографируют на жидкостном хроматографе высокого давления, включающем двойной насос высокого давления, УФ-детектор. Режим анализа градиентный с начальным содержанием ацетонитрила в элюенте 5% с добавлением 0,05% трифторуксусной кислоты, скорость изменения концентрации ацетонитрила в интервале от 0 до 15 мин 6,0 % в минуту.

Условия анализа:

- колонка Waters X Bridge^® 3,5 μm C18 (4.6x150 mm);

-подвижная фаза: ацетонитрил – вода, режим анализа градиентный с изменением концентрации ацетонитрила от 5 % (0 мин) до 95 % (15 мин);

-скорость подвижной фазы 0,5 мл/мин;

-детектирование при длине волны 254 нм;

-температура колонки 30,0±0,1 оС;

-масштаб регистрации 0,1 AUFS;

-время интегрирования сигнала 1с.

Содержание любой единичной примеси (Х_i) в процентах вычисляют по формуле:

S_i

X_i= –––––– * 100,

S₀

где: S_i – площадь пика посторонней примеси;

S₀ –площадь основного пика;

100 – пересчёт в проценты.

Время удерживания пика основного вещества около 8,7 – 9,3 минут.

Рис.2. Типичная хроматограмма для Кветиапина и данные масс-спектрометрии:

1.5.8. Неорганические примеси

Неорганические примеси определяют по сульфатной золе в соответствии с ГФ XI.

К 1 г препарата (точная навеска) прибавляют 2 мл кислоты серной концентрированной и сжигают смесь при 700 ^ОС в фарфоровом или кварцевом тигле. Сульфатная зола не должна превышать 0,1 % (ГФ XI, вып. 2, с. 25) и должна выдерживать испытание на тяжелые металлы (не более 0,001 %; ГФ XI, вып. 1, с. 165).

1.6. ХРАНЕНИЕ

КВЕТИАПИН хранят в упаковке предприятия-изготовителя по списку Б в сухом, защищенном от света месте при температуре не выше +25 ºC.

Гарантийный срок хранения – 2 года со дня изготовления.