6. Двухчастевая модель описания фармакокинетики после введения различных форм антрациклиновых антибиотиков.

В клинических исследованиях любых лекарственных препаратов изучение фармакокинетики играет чрезвычайно важную роль [Холодов 1985].

На типичных кривых изменения концентрации препарата в крови или плазме от времени после однократного внутривенного введения обычно наблюдается двухфазное падение концентрации препарата: сначала быстрое снижение концентрации (а-фаза), а затем – медленное (в-фаза). В а-фазе препарат исчезает из крови в основном за счет проникновения в органы и ткани, а после того, как установится равновесие, снижение концентрации происходит за счет элиминации препарата из организма (в-фаза). Процесс элиминации складывается из выведения (экскреции) неизменного препарата различными путями и превращения (метаболизма, биотранформации) препарата в другие вещества.

Для описания динамики концентрации препарата в крови или плазме используют математические модели фармакокинетики, из которых достаточно корректной является двухчастевая (двухкамерная) модель.

В этой модели жидкости организма представлены как две «части» (пространственные камеры). Условно считается, что к первой (центральной) части относится, кроме крови, жидкость тех органов и тканей, в которые препарат проникает очень быстро, а ко второй части – все остальные ткани. Используя эту модель при внутривенном введении, концентрация препарата в крови описывается уравнением:

C = A exp (-at) + В exp (-вt),

где А, В, а, в – параметры, связанные с фармакокинетическими константами выражениями

А = С_о (а – k ₂₁) / (а – в)

В = С_о (k ₂₁ – в) / (а – в)

а + в = k ₂₁ + k ₁₂ + k _эл

а в = k ₂₁ k _эл

Т1 ≈ 1 / а

Т2 ≈ 1 / в

В этих формулах С_о – величина кажущейся исходной концентрации, k ₁₂ и k ₂₁ - константы скорости проникновения препарата из первой части во вторую (k ₁₂ ) и обратно (k ₂₁ ), k _эл – константа скорости элиминации препарата, Т1 – время полувыведения препарата в а-фазе (быстрой), Т2 - время полувыведения препарата в в-фазе (медленной). Первое слагаемое в уравнении описывает в основном а-фазу, а второе слагаемое – в-фазу. В случае, когда величина а значительно больше, чем в, эти фазы четко разделяются на фармакокинетической кривой [Холодов 1985]. Также одним из самых важных фармакокинетических параметров является площадь под фармакокинетической кривой (ППК), получающаяся интегрированием по времени кривой зависимости концентрации исследуемого препарата от времени. ППК имеет смысл экспозиции дозы введенного вещества и отражает средний уровень концентрации препарата за весь курс [Холодов 1985].

Существует достаточно много работ, в которых описывается фармакокинетика антрациклиновых антибиотиков: довольно точно кинетику падения концентрации стандартной формы даунорубицина и доксорубицина в крови описывает двухчастевая [Thomson 1999, Ataullakhanov 1997, Куликова 1998] или трехчастевая [Robert 1982, 1993] модель. Следует отметить, что во всех фармакокинетических исследованиях антрациклиновых антибиотиков отмечается трудность изучения быстрой первой стадии распределения препарата, а также большие индивидуальные разбросы фармакокинетических параматров (обусловленные такими факторами как пол, возраст, количество предыдущих курсов химиотерапии и др.) [Гаузе 1987, Lonnerholm 1999, Robert 1982, 1993]. Также в некоторых работах отмечается, что из-за индивидуальных разбросов не наблюдалось дозовой зависимости фармакокинетических параметров (времена полувыведения, клиренс, площадь под фармакокинетической кривой) при введении доксорубицина [Robert 1983, Piazza 1980].

Также двухчастевой моделью можно описать изменение концентрации доксорубицина после введения трем пациентам эритроцитарной формы доксорубицина [Ataullakhanov FI 1997, Куликова 1998 ]. Как видно, изменение концентрации стандартных форм антрациклиновых антибиотиков в крови больных описано достаточно хорошо. В то же время изучение фармакокинетики рубомицина и доксорубицина после введения больным эритроцитов-переносчиков этих антрациклиновых антибиотиков представляется крайне важной задачей. Кроме осуществления контроля уровня препарата в крови при введении новой лекарственной формы эритроцитов-переносчиков, будет возможно ответить на вопрос о возможности повышении дозы антрациклиновых антибиотиков, вводимой больным при помощи эритроцитов-переносчиков.