ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

Одно из направлений современной фармакологии – поиск и использование переносчиков лекарственных препаратов. Снижение токсичности препарата и увеличение его эффективности при использовании переносчиков может быть достигнуто за счет уменьшения максимальной концентрации препарата в крови при увеличении времени его циркуляции либо за счет преимущественной доставки препарата в пораженные органы и ткани. В качестве переносчиков лекарственных препаратов могут выступать макромолекулы, частицы (микросферы и микрокапсулы) и клетки [Gregoriadis 1977, 1989]. В качестве клеток–переносчиков наиболее удобны эритроциты из-за доступности, биосовместимости и способности к биодеградации. Эритроциты-переносчики могут использоваться для решения многих медицинских проблем, таких как коррекции метаболизма, лечение ферментопатий. Они представляются перспективными в терапии онкологических заболеваний, где актуальна проблема снижения токсичности противоопухолевых препаратов, их пролонгированного действия, а также направленного транспорта этих препаратов в опухолевые ткани. Эритроциты могут быть использованы как переносчики антрациклиновых антибиотиков рубомицина и доксорубицина, которые являются базисными препаратами в терапии гемобластозов. Методики введения различных препаратов в эритроциты просты и достаточно эффективны: в частности, нагруженные антрациклиновыми антибиотиками эритроциты могут быть легко получены за счет связывания этих препаратов клетками в изотонической среде.

Преимущества использования нагруженных антрациклиновыми антибиотиками эритроцитов по сравнению со стандартными формами этих препаратов показаны в ряде экспериментов на культурах клеток и на животных [Zocchi 1988, 1989, Benatti 1989, Gaudreault 1989, Ataullakhanov 1992, 1994]. Описаны случаи использования эритроцитов, нагруженных доксорубицином, в ветеринарии [Matherne 1994], а также единичные случаи применения их в клинической практике [Tonetti 1992, Ataullakhanov 1997, Куликова 1998]. Эритроциты-переносчики доксорубицина приводили к существенному изменению фармакокинетики доксорубицина, увеличивая время его циркуляции в крови в несколько раз [Ataullakhanov 1997, Куликова 1998].

Однако, несмотря на обнадеживающие результаты, существует проблема повреждения эритроцитов при приготовлении эритроцитов-переносчиков. Важным вопросом является выяснение способности эритроцитов-переносчиков нормально циркулировать в кровотоке, т.е. сохранения их деформируемости. Также до конца не выяснено, насколько отличается связываемость антрациклиновых антибиотиков эритроцитами доноров и эритроцитами больных.

Таким образом, представляется актуальным исследование связывания антрациклиновых антибиотиков с эритроцитами больных, а также изучение повреждающего воздействия антрациклиновых антибиотиков на эритроциты. Также представляет значительную актуальность исследование в клинической практике эритроцитов-переносчиков рубомицина и продолжение изучения эритроцитов-переносчиков доксорубицина.

Цель работы.

Определение биохимических и фармакокинетических свойств эритроцитов-переносчиков антрациклиновых антибиотиков.

Задачи исследования.

1 Изучение связывания рубомицина и доксорубицина с эритроцитами пациентов и разработка установки для приготовления эритроцитов-переносчиков антрациклиповых антибиотиков.

2 Изучение повреждающего воздействия рубомицина и доксорубицина на эритроциты.

3 Исследование фармакокинетики рубомицина и доксорубицина после введения эритроцитов-переносчиков антрациклиновых антибиотиков больным с гемобластозами.

4 Разработка методики инкапсулирования в мышиные и человеческие эритроциты антибиотика эремомицина, а также оценка эффективности эремомицина, инкапсулированного в мышиные и человеческие эритроциты, in vitro и in vivo на мышах.

Научная новизна.

Показано, что антрациклиновые антибиотики рубомицин и доксорубицин в концентрации выше 1,0 мг/мл клеток вызывают выход К⁺ из эритроцитов и ухудшение их деформируемости. Показано, что в концентрации ниже 1,0 мг/мл клеток повреждающее воздействие этих антибиотиков пренебрежимо мало и эритроциты могут быть использованы в качестве переносчиков антрациклиновых антибиотиков. Исследование фармакокинетики рубомицина и доксорубицина после применения эритроцитов-переносчиков антрациклиновых антибиотиков показало, что уменьшается концентрационный пик этих антибиотиков и увеличивается время их циркуляции в крови.

Практическая ценность работы.

Результатом работы является создание методов получения эритроцитов-переносчиков рубомицина и доксорубицина. Полученные данные по фармакокинетике этих препаратов показывают, что при использовании эритроцитов-переносчиков открываются возможности повышения дозы антрациклиновых антибиотиков.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ