Новые селективные антагонисты м-холинорецепторов

В настоящее время проводятся клинические испытания следующих холиноблокирующих средств:

• Телензепин (Telenzepine) Аналог пирензепина, обладает такой же селективностью в отношении М₁-холинорецепторов, как и пирензепин, однако, превосходит его по силе действия в 4 раза.

• Трипитамин (Tripitamine) Селективный антагонист М₂-холинорецепторов, который предложено использовать для лечения брадиаритмий и блокад.

• Дарифенацин (Darifenacine) Селективный антагонист М₃-холинорецепторов, который предложено использовать для лечения «гиперактивного» мочевого пузыря.

• Из яда зеленой и черной мамбы были выделены токсины, обладающие ультравысокой селективностью и способностью блокировать М₁ и М₄-холинорецепторы.

Отравление м-холиноблокирующими средствами

Отравление М-холиноблокирующими средствами может возникать как в случае применения высоких доз собственно М-холиноблокаторов, так и при использовании других лекарственных средств, в спектр активности которых входит холинолитический эффект - противопаркинсонические средства, антигистаминные средства, антидепрессанты. Иногда причиной отравления может быть употребление растений семейства пасленовых (красавки, белены, дурамана и др.).

Следует отметить, что несмотря на причисление атропина к списку особо ядовитых лекарственных средств (venena) он имеет широкий терапевтический индекс и величина LD у человека точно не определена. Для одних пациентов летальная доза атропина составляет около 100 мг, но ряд людей может переносить введение до 400 мг атропина.

В клинической картине отравления различают 2 стадии:

I стадия возбуждения. Проявляется сочетанием 4 синдромов⁸:

• Нейротоксического: галлюцинации, бред, судороги, одышка.

• Антисекреторного: прекращается секреция слюнных и слизистых желез верхних отделов дыхательных путей, возникает сухость во рту, нарушается жевание и глотание, появляется першение в горле, пропадает голос (афония). Выключение секреции потовых желез приводит к тому, что теплоотдача путем испарения пота прекращается, температура тела повышается до 41-43С. Одновременно расширяются кожные сосуды, чтобы скомпенсировать отдачу тепла путем излучения – возникает гиперемия кожи лица, шеи, рук и груди. На коже может появляться скарлатиноподобная сыпь.

• Атонического: происходит резкое снижение тонуса гладких мышц всех внутренних органов и мышц глаза. Появляется мидриаз, сопровождающийся полной утратой реакции зрачка на свет, фотофобией, нарушается острота зрения (паралич аккомодации), возникает задержка мочеиспускания и дефекации.

• Кардиального: блокада вагусных влияний на миокард приводит к развитию тахикардии (до 120-160 ударов в минуту) и гипертензии (160/100 мм рт. ст.)

II стадия угнетения. Характеризуется развитием амнезии, комы, выключением рефлексов, параличом дыхательного центра на фоне сохранения симптомов блокады М-холинорецепторов.

Помощь при отравлении. Следует помнить, что М-холиноблокирующие средства снижают моторную функцию желудочно-кишечного тракта, поэтому при пероральном введении яда промывание желудка дает эффект даже через 2-3 часа после его приема (часть токсического вещества остается в желудке). Промывание желудка проводят взвесью активированного угля из расчета 1,0 г угля на килограмм веса. Промывание перманганатом калия менее эффективно, т.к. часть М-холиноблокаторов (например, атропин) не подвергаются окислению и не инактивируются под влиянием перманганата.

Специфическими антидотами при отравлении М-холиноблокаторами являются антихолинэстеразные средства. Физостигмин вводят внутримышечно или внутривенно в дозе 0,5 мг, а затем через 10 мин еще 1,0-1,5 мг. При необходимости инъекции повторяют еще дважды с интервалами 30-40 мин в дозе 1,0-2,0 мг.

Применение М-холиномиметиков для лечения интоксикации неэффективно, т.к. их сродство к рецепторам значительно ниже, чем у большинства М-холиноблокаторов и он не способны вытеснять холиноблокатор из связи с рецептором.

Основой терапии является применение симптоматических средств и ИВЛ до выхода пациента из критического состояния.