4. Генетические факторы:

О генетической предрасположенности к лейкозам свидетельствуют сле­дующие наблюдения:

• развитие заболевания в одной семье и, как правило, либо по линии матери и ее родственников, либо по линии отца;

• возникновение хронического лимфолейкоза с интервалом в несколь­ко мес. у братьев - близнецов, не встречавшихся в течение ряда лет (наблюдение И. А. Кассирского);

• наличие лейкозной линии мышей, врожденные лейкозы крупного ро­гатого скота;

• развитие у одного и того же больного лейкоза, доброкачественных и/или злокачественных опухолей;

• различная частота заболеваемости лимфолейкозом людей различных этнических групп (русских, казахов, евреев).

Нужно сказать, что лейкозы достаточно часто встречаются и в семь­ях, где обнаруживаются различные генетические дефекты хромосомного ап­парата. Так, при болезни Дауна, синдромах Кляйнфельтера, Шерешевского - Тернера и т. д. лейкозы встречаются в 18-20 раз чаще.

Встречаются семейные опухоли кроветворной ткани с дисплазией и с дефектами соединительной ткани.

О генетических факторах свидетельствует и факт использования раз­личных цитогенетических методик для идентификации лейкозов, и в частности, хронического миелолейкоза. Речь идет о филадельфийской хромосоме, обнаруживаемой в метафазных пластинках. Она представляет собой результат сбалансированной транслокации материала между 9 и 22 хромо­сомами, t(9; 22) (q34; qll). При этой транслокации происходит перенос протоонкогеиа, называемого с-аbl, из обычного положения на хромосоме 9 в новое место на 22 хромосоме, называемое bcr. В результате образуется новый химерный ген bcr/аbl. Белок - продукт этого химерного гена - функционирует как тирозинкиназа, идентичная продукту гена с-abl, но с повышенной ферментативной активностью. У детей чаще встречается ювенильная форма (Ph-негативная) хронического миелолейкоза при тромбоцитопении. В то же время Ph-позитивная форма у детей сопровождается гипертромбоцитозом.

Схема патогенеза лейкозов практически идентична таковой при зло­качественных опухолях.

МУТАЦИОННЫЙ МЕХАНИЗМ ХИМИЧЕСКОГО И ФИЗИЧЕСКОГО ПАТОГЕНЕЗА ЛЕЙКОЗОВ

↓

Воздействие канцерогенного фактора

↓

Деполимеризация молекулы ДНК

↓

Образование свободных групп нуклеотидов (генов)

↓

Рекомбинация генов

↓

"Самосборка" новой ДНК с новыми свойствами

↓

ВОЗНИКНОВЕНИЕ СПОСОБНОСТИ К БЕЗУДЕРЖНОМУ РОСТУ КЛЕТОК

Опухоли кроветворной системы - гемобластозы - проходят в своем развитии два этапа, что характерно и для большинства опухолей человека.

ПЕРВЫЙ ЭТАП - возникновение мутировавшей клетки и ее автономно пролиферирующего потомства – клона. На этом этапе опухоль состоит из внешне нормальных клеток, не имеющих признаков ни полиморфизма ни атипизма. Сам по себе факт появления мутантной клетки обычно уже пред­располагает ее потомство к повторным мутациям.

На ВТОРОМ ЭТАПЕ в результате повторных мутаций опухолевых клеток появляются новые клоны (субклоны), обычно уже с повышенной склонностью к мутациям, опухоль превращается в поликлоновую. На втором этапе появ­ляется клеточный полиморфизм, обычно грубо нарушается созревание всех или части клеток, возникают атипичные элементы. Закономерно увеличива­ются размеры ядра и цитоплазмы патологических клеток. Сами по себе не­обратимые качественные изменения опухоли характеризуются понятием ОПУ­ХОЛЕВОЙ ПРОГРЕССИИ (Foulds L., 1949).

Диагностика лейкозов, как острых и хронических, так и парапротеинемических гемобластозов и лимфопролиферативных заболеваний, ставится на основании тщательного изучения анализа периферической крови, пунктата костного мозга (трепанобиопсии) и цитохимических реакций.

Hiatus leukaemicus - лейкемическое зияние - отмечается при остром лейкозе, при наличии бластных клеток и зрелых нейтрофилов без промежу­точных стадий созревания. Этот признак у детей встречается очень ред­ко. Нужно сказать и гиперлейкоцитоз у детей также достаточно редок при превалировании лейкопенических форм острого лейкоза.

НЕЙРОЛЕЙКОЗ

Впервые был описан A. Burns в 1823 г. Под этой формой понимают лейкозную инфильтрацию в оболочках головного и спинного мозга, в нерв­ных стволах, ганглиях вегетативной нервной системы. На основании патоморфологических исследований установлено, что метастазирование бластных клеток в центральную нервную систему может происходить двумя путя­ми:

Первый - контактный путь, с костей основания черепа и позвоночника на твердую оболочку и дуралъные воронки черепных и спинальных нервов. Об этом свидетельствует частое вовлечение в процесс нервных стволов, преимущественная локализация лейкозных пролифератов в оболочках основания мозга, в твердой мозговой оболочке и строме гассеровых узлов, в оболочках гипофиза, сочетание лейкемидов на коже волосистой части головы с наличием лейкозных инфильтратов на твердой мозговой оболочке конвекса, узур костей черепа.

Второй - диапедезный - через сосуды основания мягкой оболочки в цереброспинальную жидкость и в вещество мозга по пространствам Вирхова—Робена.

Клиническое проявление этих процессов распределяется по несколь­ким формам - менингоэнцефалическая, менингеальная, диэнцефальный синдром, энцефалическая, миелитическая, по типу полирадикулоневрита, по типу эпидурита. К большой трагедии большинство форм нейролейкоза встречается у детей, и, кроме того, эти формы могут быть дебютом лей­козов, что свидетельствует о крайней запущенности процесса.

Лейкозная инфильтрация яичек, как правило не бывает самостоятель­ным проявлением, а развивается при рецидивировании лейкоза.

Лейкозная инфильтрация печени и селезенки (отмечается при всех формах лейкоза, за исключением острого промиелоцитарного).

В лейкозную инфильтрацию могут вовлекаться и другие органы.

При характеристике клинического течения лейкоза необходимо поль­зоваться соответствующими критериями.

РЕМИССИЯ.

Костный мозг - содержание бластных клеток не более 5% при отсутствии анаплазированных бластов, сумма последних с лимфоцитами менее 40 %.

Периферическая кровь - отсутствие бластных клеток, при физикальном обследовании отсутствие признаков лейкозной инфильтрации.

Выздоровлением считается полная ремиссия, сохраняющаяся 5 лет и более. Однако в этом и заключается коварство этих болезней - рецидив может возникнуть через десятилетия.

РЕЦИДИВ:

• увеличение содержания в костном мозге свыше 5% бластных клеток;

• наличие в периферической крови бластных клеток даже при нормальных показателях красной крови и числа тромбоцитов;

• восстановление клинический признаков заболевания.

Для всех форм лейкозов характерны:

1. Анемический синдром.

2. Тромбоцитопения.

3. Геморрагический синдром. Здесь необходимо остановиться от­дельно на особенностях острого промиелоцитарного лейкоза. Вследствие повышенной активности тромбопластина аномальных промиелоцитов в боль­шинстве случаев развиваются синдромы диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. В прошлом смертность этих больных была высокой во время проведения индукционной химиотерапии, однако, пациенты, пере­несшие индукционную химиотерапию, имели отличный шанс на долгосрочную безрецидивную выживаемость. В последнее время показано, что ОПЛ отвечает на all-транс-ретиноевую кислоту, лечение которой может привести к полной ремиссии у большинства больных и сопровождается значительно более низкой токсичностью, чем обычная химиотерапия.

4. Синдром интоксикации.

5. Язвенно-некротический синдром.

6. Развитие иммунодефицитных состояний - само по себе наличие опухоли уже свидетельствует о депрессии противоопухолевого иммунитета, кроме того цитостатики в значительной степени обладают иммунодепрессирующей функцией.

7. Присоединение паранеопластических состояний.

Замечания по парапротеинемическим гемобластозам.

На каком этапе нормального развития В - клетки возникает злокачест­венная трансформация?

При множественной миеломе регионы генов (Н) и легких (L) цепей иммуноглобулина идентичны. Это свидетельствует о том, что злокачест­венная трансформация происходит до стадии плазматической клетки, на по­пуляции пре-В-клетки или даже раньше. Ввиду того, что злокачественные клетки при миеломе могут иметь черты миелоидной дисплазии и нести мно­жественные антигены, специфические для отдельных гемопоэтических линий (антигены ранних В- или Т-лимфоцитов, НК, миелоидные, эритроидные и мегакариоцитарные маркеры), некоторые исследователи полагают, что миелома возникает на уровне гемопоэтической стволовой клетки.

Какие цитокины являются основными факторами риска миеломы?

Основной фактор риска миеломы – иитерлейкин – 6. Он может использо­ваться как дифференцировочный фактор для перевода премиеломных клеток в зрелые плазматические клетки. ИЛ-6 вызывает увеличение С-реактивного белка. Этот белок может использоваться как маркер уровня ИЛ-6.

Почему костные поражения при миеломе не выявляются при сканирова­нии костей?

Цитокины из миеломных клеток подавляют развитие кости. Активность остеобластов подавлена, и они не накапливают радионуклидов. При отри­цательных результатах радиоизотопного сканирования миеломные поражения можно выявить с помощью КТ и ЯМР.