8

(для внутрикафедрального пользования)

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ

УО «ГОМЕЛЬСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ»

Кафедра патологической

физиологии

Утверждено на заседании кафедры

протокол N____ от"____"_____2006г

Зав. кафедрой патофизиологии, доц.

___________________Т.С. Угольник

Патофизиология гемостаза

Учебно-методическая разработка для студентов

Гомель 2006 патофизиология гемостаза

Автор: А.И.Вернер

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

Наследственные и приобретенные коагулопатии составляют значительное число случаев в общей гематологии и этот клинико-социальный феномен не имеет тенденции к уменьшению. Коагулопатии различного генеза озлокачествляют течение хронических заболеваний печени (при депрессии синтеза прокоагулятных белков), течение послеоперационоого периода, в большинстве случаев приводят к стойкой нетрудоспособности больных.

Цель занятия

Изучить основные наследственные и приобретенные коагулопатии.

Разобрать факторы риска и возможные механизмы развития диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови.

Для реализации указанной цели необходимо решить следующие ЗАДАЧИ:

1. Повторить схему дифференцировки и созревания мегакариоцитов, а также вопросы отшнуровки тромбоцитов - КАФЕДРА ГИСТОЛОГИИ И ЭМБРИОЛОГИИ.

2. Повторить функции витаминов, и в частности ВИТАМИНА К и его роль в К-зависимых процессах синтеза прокоагулянтных белков - КАФЕДРА БИОХИМИИ.

3. Повторить критерии острой и хронической кровопотери и попытаться разобрать их патофизиологическую сущность - КАФЕДРА ОБЩЕЙ ХИРУРГИИ.

Вопросы по теме " ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ГЕМОСТАЗА".

1. Гемостаз. Механизмы гемостаза. Факторы системы гемостаза. Физиологическое значение системы гемостаза.

2. Характеристика тромбоцитарно-сосудистого гемостаза. Функции тромбоцитов.

3. Механизм коагуляционного гемостаза. Факторы свертывания крови. Первичные и вторичные физиологические антикоагулянты.

4. Наследственные коагулопатии. Этиопатогенез.

5. Приобретенные коагулопатии. Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром ). Этиопатогенез, основные клинические проявления.

6. Патология тромбоцитарного гемостаза: тромбоцитопении, тромбоцитопатии, тромбоцитемии. Этиопатогенез.

7. Принципы коррекции нарушения гемостаза.

КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ПО ТЕМЕ " ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ГЕМОСТАЗА"

1. Охарактеризовать основные плазменные и тромбоцитарные факторы свертывания крови.

2. Указать возможные связующие механизмы между свертывающей, про­тивосвертывающей и иммунной системами.

3. Назовите основные механические, химические и биологические факторы, вызывающие тромбоцитопению.

4. Дать характеристику основных механизмов, обеспечивающих гиперкоагуляцию (гипокоагуляцию).

5. Охарактеризовать роль печени в синтезе прокоагулянтных белков.

6. Дайте определение понятия "гемофилия"?

7. Перечислите критические ситуации, при которых может происходить снижение уровня VIII фактора.

8. Могут ли женщины болеть гемофилией.

9. Охарактеризуйте формы кровоточивости при гемофилии.

10. Расскажите о строении фактора Виллебранда.

11. Синдром внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром), определение понятия, причины.

12. Назовите заболевания, сопровождающиеся ДВС-синдромом.

13. Почему ДВС-синдром ранее называли коагулопатией потребления?

14. Назовите ключевые лабораторные признаки ДВС-синдрома.

15. Опишите клиническую картину острого ДВС-синдрома.

16. Патофизиология лечебного применения гепарина.

Свертывание крови представляет собой сумму процессов, приводящих к переходу крови из жидкого состояния в гелеобразное, т.е. к тромбообразованию. В жизнедеятельности организма феномен тромбообразования мо­жет иметь различное значение. С одной стороны, благодаря формированию тромба при нарушении целостности кровеносных сосудов, организм защища­ется от кровопотери, с другой - тромбообразование внутри сосуда ведет к нарушению кровотока и трофики жизненно важных органов и тканей, что является важным этапом в патогенезе многих заболеваний.

В свертывания крови (гемостазе) различают два звена: КЛЕТОЧНЫЙ И ПЛАЗМЕННЫЙ. Под клеточным гемостазом понимается склеивание форменных элементов крови между собой (агрегация), их прикрепление к сосудистой стенке или чужеродной поверхности (адгезия), а также высвобождение из форменных элементов веществ, активирующих плазменный гемостаз.

Плазменный гемостаз представляет собой каскад реакций, в которых участвуют факторы свертывания крови, завершающие процессы фобринообразования. Образовавшийся фибрин подвергается далее разрушению под влиянием плазмина (См. схему).

Кроме того, в тромбоцитах содержатся митогенный фактор, способствующий росту гладкомышечных элементов и стимулирующий развитие атеросклеротических бляшек и b-тромбоглобулин - фактор проницаемости сосудов, фактор усиливающий двигательную и фагоцитарную активность лейкоцитов и др. В эритроцитах также содержатся ряд факторов, влияющих на различные звенья гемостаза. Подобные активаторы содержатся и в лейкоцитах.

Пути активации белков свертывания крови условно подразделяются на внешний и внутренний. Инициация фибринообразования на поврежденной поверхности сосудистой стенки или в участке замедленного кровотока развивается по внутреннему пути. Появление же в кровотоке обломков клеточных мембран при травме или патологических процессах запускает внеш­ний механизм свертывания крови.

Нарушение целостности сосудистой стенки и/или изменение функциональных свойств эндотелиальных клеток могут способствовать развитию протромботических реакций и индуцировать прогрессирование ряда заболе­ваний, например, атеросклероза. Причины, приводящие к травме сосудов, очень разнообразны. Это экзогенные факторы: механические факторы, воз­действие ионизирующей радиации, гипер- и гипотермия, воздействие ин­токсикантов, некоторых лекарственных препаратов и др. Среди медикаментов наиболшее значение имеют гормональные контрацептивы, гипертонические растворы с низким pH, адреналин, глюкокортикоиды. К эндогенным факторам относятся биологически активные вещества (тромбин, ряд цито­кинов и др.), способные в определенных условиях проявлять мембраноагрессивные свойства.

ТАКОЙ МЕХАНИЗМ ПОРАЖЕНИЯ СОСУДИСТОЙ СТЕНКИ ХАРАКТЕРЕН ДЛЯ МНОГИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ, СОПРОВОЖДАЮЩИХСЯ СКЛОННОСТЬ К ТРОМБООБРАЗОВАНИЮ.

Общая направленность реакций эндотелиоцитов в ответ на воздействие протромботических факторов вначале носит защитный характер. Происходит выделение указанных на схеме ингибиторов клеточного и плазменного гемостаза. Но при нарушении ресурса этих веществ наблюдается уменьшение синтеза ФАТ, повышение агонистиндуцированной секреции фактора Виллебранда, повышение экспрессии тканевого фактора и молекул, участвующих в адгезии лейкоцитов, увеличение экспрессии тромбомодулина.

Снижение экспрессии тромбомодулина на поверхности эндотелиоцитов происходит по двум причинам. Во-первых, при ряде заболеваний (васкулиты, тромбоцитопеническая пурпура, ДВС-синдром и др.) эндотелиоциты под действием повреждающих факторов, в частности Il-1, a-фактора некроза опухолей, эндотоксинов, гипоксии и т.д., теряют со своей поверхности тромбомодулин, обеспечивая тем самым повышение уровня этого гликопро­теинав плазме крови. Во-вторых, данные факторы также способствуют сни­жению синтеза тромбомодулина эндотелиальными клетками.

Одной из основных причин приобретения прокоагулянтных свойств интимой сосудов является способность эндотелиоцитов синтезировать и экспрессировать на своей поверхности тканевый фактор (тромбопластин) - основной инициатор процесса свертывания крови.

Крайне важное значение придается и процессам, повышающим адгезию лейкоцитов и тромбоцитов к внутренней выстилке сосудов.

Повышенная склонность крови к свертыванию (тромбофилия) также является важной причиной тромбозов.

Среди гематогенных тромбофилий часто встречается недостаточность антитромбина III. Она может быть как первичной, так и вторичной. Наследственная форма представляет собой аутосомно-доминантно наследуемое заболевание. В большинстве случаев тормозится синтез этого естественного антикоагулянта. Однако встречаются виды и с аномальной формой ан­титромбина III. Вторичный дефицит этого антикоагулянта может развиваться на фоне ДВС-синдрома, приема синтетических прогестинов, используемых в качестве противозачаточных средств. Снижение уровня антитромбина III отмечается при длительном применении гепарина.

Изменения концентрации, структуры и активности фибриногена также могут носить первичный и вторичный характер. Описаны различные виды аномалий фибриногена, некоторые из них приводят к тромбозам. Из вторичных аномалий фибриногена надо отметить патологию, связанную с образованием циркулирующих иммунных комплексов фибриноген-антифибриногеновые антитела.

Часто встречаются дефицит и аномалии протеина С. Наряду с врожденными формами заболевания дефицит данного белка может явиться следс­твием лечения антикоагулянтами непрямого действия.

Особенно часто встречается тромбофилия, механизм которой был расшифрован лишь в 90-ых годах. Речь идет о генетически обусловленной аномалии фактора V, который вследствие мутации не инактивируется про­теином C.

Очень часто причиной тромбоза является появление в крови антител к фосфолипидно-белковым структурам мембран (волчаночный антикоагу­лянт), что создает условия для активации фибринообразования. Это по сути развитие АНТИФОСФОЛИПИДНОГО СИНДРОМА, упоминаемого при разборе СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКИ и который более подробно будет рассматриваться при разборе темы "ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ЛИПИДНОГО ОБМЕНА".

Другим видом патологии являются геморрагии. Причиной кровотечений могут быть различные нарушения плазменного и клеточного гемостаза, а также проницаемости сосудистой стенки. Основными причинами кровотече­ний являются тромбоцитопении, тромбоцитопатии, наследственные нарушения плазменного гемостаза, первичный и вторичный гиперфибринолиз, приобретенные коагулопатии, ДВС-синдром, микротромбоваскулиты и др.

ТРОМБОЦИТОПЕНИЯ - снижение числа тромбоцитов в периферической крови ниже 150х10⁹ л. Тромбоцитопении относятся либо к самостоятельным заболеваниям, либо к синдромам, сопутствующим другим заболеваниям.

Тромбоцитопении могут вызываться:

1. ионизирующая радиация (что вызывает гипо- и аплазию костного мозга).

2. Механические повреждения тромбоцитов:

а) при гемангиомах;

б) при спленомегалии;

в) при исскуственных клапанах сердца или протезах сосудов.

3. Прием лекарственных препаратов (соли золота, сульфаниламиды, цитостатики).

4. При дефиците витамина В₁₂ и фолиевой кислоты.

5. При воздействии бытовых химических веществ.

6. При появлении антитромбоцитарных иммунных антител, цитотокси­ческих лимфоцитов. Последняя форма встречается наиболее часто.

Часто приходится сталкиваться с неполноценностью тромбоцитов - ТРОМБОЦИТОПАТИЯМИ.

ЭТО СОСТОЯНИЯ, ХАРАКТЕРИЗУЮЩИЕСЯ НАРУШЕНИЯМИ (1) АДГЕЗИВНЫХ, (2) АГРЕГАЦИОННЫХ, (3) КОАГУЛЯЦИОННЫХ СВОЙСТВ ТРОМБОЦИТОВ И (4) ПРИЗНАКАМИ РАССТРОЙСТВА ГЕМОСТАЗА. В отличие от тромбоцитопений тромбоцитопатиям свойственны стабильные, длительно сохраняющиеся функциональные, биохимические и морфологические изменения тромбоцитов, которые наблюдаются даже при их нормальном количестве.

Факторы, способствующие развитию тромбоцитопатий, аналогичны выше перечислен-ным. Большую группу составляют и врожденные формы.

Кратко остановимся на некоторых из них.

В настоящее время показано, что тромбастения Гланцмана представляет собой наследственное заболевание, передающееся по аутосомно-рецессивному типу. Причиной тромбастении является отсутствие на плазматической мембране тромбоцитов комплекса гликопротеинов IIb/IIIa. Встречаются и тромбоцитопатии, связанные и с дефектом гликопротеина IIb.

Аномалия Мей-Хегглина - аутосомно-доминантное наследуемое заболевание, характеризующееся нарушением созревания и аномалией мегакариоцитов, тромбоцитов и нейтрофилов. Предполагается, что заболевание свя­зано с нарушением фрагментации мегакариоцитов.

Встречаются формы тромбоцитопатий при которых нарушены реакции высвобождения. Это формы с активацией аденилатциклазы; снижением активности мембранной фосфолипазы; концентрации арахидоновой кислоты и мембранных фосфолипаз; с дефицитом или снижением активности циклоокси­геназы; тромбоксансинтетазы; снижением содержания в цитоплазме тромбо­цитов ионизированного кальция; фактора активации тромбоцитов и др.

Большую группу заболеваний представляют наследственные и приобретенные нарушения плазменного (коагуляционного) гемостаза. Остановимся лишь наиболее распространенных формах наследственных коагулопатий, которые могут привести к развитию кровотечений. Одним из наиболее часто встречающихся геморрагических диатезов является гемофилия А. Данное заболевание обусловлено дефицитом или нарушениями структуры фактора VIII. Ингибиторные формы гемофилии А связаны с выработкой антител к данному фактору свертывания крови. В подавляющем большинстве случаев гемофилией страдают мужчины, среди женщин она встречается крайне редко. Описано всего 40 хорошо документированных случаев.

Гемофилия В - наследственный геморрагический диатез, обусловленный дефицитом активности фактора IХ, что связано в одних случаях с по­ниженным синтезом фактора, в других - с нарушением его структуры. В мировой литературе описано лишь 14 случаев женской гемофилии В.

Крайне редкая патология - одновременный дефицит факторов VII и IХ (гемофилия АВ). Достаточно редко встречается наследственный дефицит фактора XI (гемофилия С). Данная патология в отличие от гемофилии А и В свойственна лицам обоего пола.

Редко отмечаются также дефицит высокомолекулярного кининогена; витамин К-зависимых факторов (одновременно всех); фактора V; сочетанный дефицит факторов V и VIII; дефицит и аномалия структуры плазменно­го прекалликреина; фактора риска VII; протромбина; фактора XIII. Встречается также наследственное снижение количества фибриногена (а или гипофибриногенемия) и нарушение его структуры.

Среди наследственных коагулопатий следует также отметить наследственный гиперфибринолиз. Описаны формы, связанные с дефицитом a₂-антиплазмина, а также с повышением уровня тканевого активатора плазминогена. Приобретенные нарушения плазменного гемостаза имеют важное практическое значение.

Сравнительно редко отмечается изолированный дефицит отдельных факторов свертывания крови. Так, при системном амилоидозе в отдельных случаях снижается концентрация фактора Х, что связано с быстрой элими­нацией его из кровотока. Изолированный дефицит этого же фактора был обнаружен при отравлении метилбромидом. Дефицит факторов VII (или VII + V), либо IX, либо XI описан при нефротическом синдроме. Снижение концентрации фактора VII отмечается при токсических поражениях печени (например, при интоксикации парами трихлорэтилена).

Значительно больше приобретенных нарушений коагуляционного гемостаза связано с иммунным конфликтом. Часто встречаются больные с антителами к фактору VIII и фактору Виллебранда, реже - к другим факторам свертывания. Крайне редко кровоточивость возникает на фоне выявления в кровотоке волчаночного антикоагулянта (за счет развития тромбоцитопе­нии и тромбоцитопатии и дефицита протромбина). При ревматоидном артрите, миеломной болезни, иммунных панцитопениях и других заболеваниях отмечено появление g-глобулина-антитромбина V.

Приобретенный дефицит витамин К-зависимых факторов свертывания крови встречается довольно часто. Он может быть обусловлен разными причинами. Прежде всего это недостаточное образование в кишечнике витамина К₁, что имеет место при геморрагической болезни новорожденных, кишечном дисбактериозе, энтеропатиях и при приеме лекарств, подавляю­щих рост микроорганизмов - продуцентов витамина К.

Причиной дефицита витамин К-зависимых факторов может явиться также недостаточное всасывание витамина К из кишечника, что зависит от уменьшения поступления желчи и имеет место при механической желтухе. Кроме того, снижение синтеза факторов свертывания в печени отмечается при острых дистрофиях печени, тяжелых формах инфекционного гепатита, циррозах и т.д. Следует отметить, что при поражениях печени наряду с торможением синтеза факторов свертывания может развиться ДВС-синдром, который и является основной причиной кровотечений. Важной причиной нарушения синтеза витамин К-зависимых факторов свертывания является также антикоагулянтная терапия производными кумарина и феналиндандиона. Среди других нарушений плазменного гемостаза лекарственного генеза следует отметить геморрагии, связанные с гепаринотерапией, а также с введением тромболитических средств. Из других лекарственных препара­тов, способных вызывать геморрагии, можно выделить нестероидные проти­вовоспалительные средства, прежде всего ацетилсалициловую кислоту. Под влиянием этого препарата резко снижается агрегационная способность тромбоцитов. Геморрагии могут провоцировать некоторые сочетания ле­карственных средств. Так, геморрагический эффект антикоагулянтов неп­рямого действия возрастает при их сочетании с препаратами гормонов щитовидной железы, анаболическими стероидами, нестероидными противовоспалительными средствами, трициклическими антидепрессантами, ПАСК, амиадороном, клофибратом, хинидином, глюкагоном, цитостатиками, химиоте­рапевтическими средствами (сульфаниламиды длительного действия, препараты пенициллинового ряда, тетрациклины).

Геморрагические осложнения возникают также при ДВС-синдроме. Данный синдром обусловлен поступлением в кровоток активаторов плазменного и клеточного гемостаза, фибринолиза, что приводит к истощению указанных систем, развитию тромбозов и геморрагий, гипоксемии, ацидоза, дистрофии и дисфункции органов. Нередко он вызывает вторичные профузные крвотечения. Геморрагические осложения в этом случае могут быть связаны либо с тромбоцитопенией, либо с дефицитом факторов свертывания за счет их потребления , либо активацией протеолиза, что ведет к разрушению белков сосудистой стенки и появлению в кровотоке продуктов биотрансформации фибриногена и лейко- и тромбоцитарных протеаз, что повышает проницаемость сосудистой стенки, либо с неправильным применением лекарственных корректоров ДВС-синдрома.

Подробная информация о ДВС -синдроме содержится в учебно-методическом пособии по этой патологии.