
- •Патологическая физиология иммунной системы. Иммунодефицитные состояния
- •Гомель 2006 патологическая физиология иммунной системы. Иммунодефицитные состояния.
- •4. Основные учебные вопросы (план)
- •5. Вспомогательные материалы по теме:
- •6. Материалы для контроля за усвоением темы
- •7. Задания для самоподготовки и уирс:
- •8. Ответы на вопросы:
(для внутрикафедрального пользования)
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ
УО «ГОМЕЛЬСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ»
Кафедра патологической
физиологии
Утверждено на заседании кафедры
протокол N____ от"____"_____2006г
Зав. кафедрой патофизиологии, доц.
___________________Т.С. Угольник
Патологическая физиология иммунной системы. Иммунодефицитные состояния
Учебно-методическая разработка для студентов
Гомель 2006 патологическая физиология иммунной системы. Иммунодефицитные состояния.
Автор: Вуевская И.В.
1. АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ: Иммунодефицитные состояния (ИДС) включают обширную группу самостоятельных заболеваний (нозологических форм) и сопутствующих синдромов, общими признаками которых являются недостаточность системы иммунитета, неспособность организма противостоять чужеродной антигенной агрессии. Такие состояния могут иметь наследственную основу (первичные ИДС), а также формироваться во внутриутробном или постанатальном периодах жизни под влиянием иммунотоксинов, вирусов или ионизирующей радиации (вторичные ИДС).
Вероятность ИДС (первичных, наследственных или вторичных, приобретенных форм) существует в каждом случае хронических или рецидивирующих микробно- воспалительных заболеваний, гнойных паразитарных или грибковых процессов.
2. ЦЕЛЬ ЗАНЯТИЯ: Этиология и патогенез недостаточности системы иммунитета
3. ЗАДАЧИ ЗАНЯТИЯ:
-
Знать основные проявления иммунодефицитов, связанных с поражением Т и В- лимфоцитов.
-
Уметь выявить дефекты фагоцитов, приводящие к ослаблению иммунной защиты.
-
Знать проявления иммунодефицитов при дефектах системы комплемента.
-
Знать этиологию, патогенез клинических проявлений СПИДа.
4. Основные учебные вопросы (план)
-
Иммунодефицитные состояния (ИДС), определение понятия. Первичные и вторичные иммунодефициты (ИД).
-
Принципы классификации ИДС (классификация ВОЗ, 10-й пересмотр, 1995 г.).
-
Молекулярно-генетические дефекты ИДС. Клинические "маски" ИД.
-
Первичная недостаточность гуморального звена иммунной системы: классификация, общая характеристика.
-
Этиопатогенез, морфофункциональные проявления первичной агам- -маглобулинемии, селективного дефицита IgА, общей вариабельной гипогаммаглобулинемии, избирательной недостаточности Ig.
-
Первичная недостаточность клеточного звена иммунной системы: классификация, общая характеристика.
-
Этиопатогенез, морфо-функциональные проявления синдромов Ди Джорджи, Незелофа.
-
Комбинированные иммунодефицитные состояния: принципы классификации, общая характеристика.
-
Тяжелый комбинированный иммунодефицит (ТКИД): этиопатогенез, основные проявления. Гетерогенность ТКИД.
-
Комбинированные ИД: этиопатогенез, морфо-функциональные проявления.
-
Недостаточность фагоцитарного звена. Первичные и вторичные ИД, причины, механизмы развития, основные проявления.
-
Недостаточность системы комплемента. Первичные и вторичные ИД. Этиопатогенез, основные проявления.
-
Вторичные ИДС: принципы классификации, причины, механизмы развития. СПИД: этиопатогенез, морфо-функциональные проявления.
-
Принципы диагностики ИДС.
5. Вспомогательные материалы по теме:
Таблицы N:
13 Внедрение ВИЧ в клетку-мишень.
32 Этиология СПИДа.
33 Патогенез и клиника СПИДа.
34 Лечение и диагностика СПИДа.
41 Пути активации комплемента.
42 Цитотоксичность и эффект усиления при транстплантации.
46 Влияние некоторых иммуностимулирующих препаратов на иммунную систему.
48 Строение молекулы Ig А.
49 Стадии Т-клеточного лизиса.
54 Относительная избирательность действия иммуностимуляторов.
57 Возможные варианты участия антигенного рецептора в Т-клеточном лизисе.
58 Электронограммы Т-клетки, B-клетки и макрофага.
59 Строение селезенки.
60 Развитие лимфатических узлов.
61 Приобретенный иммунитет.
62 Роль антител класса IgG в лизисе.
68 Вторичная структура IgG.
Повторить материал:
ПО КУРСУ ГИСТОЛОГИИ И ЭМБРИОЛОГИИ:
- Морфофункциональные особенности Т-и В-лимфоцитов, плазматических клеток и макрофагов
- Онтогенез Т-и В-популяций
- Особенности строения селезенки, тимуса и лимфатических узлов
- Механизмы акцидентальной инволюции тимуса
ПО КУРСУ МИКРОБИОЛОГИИ И ИММУНОЛОГИИ:
- Механизмы клеточного и гуморального ответа
- Строение иммуноглобулинов
Первый тип иммунодефицита был описан Брутоном в 1952 г. За последующие черты десятилетия идентифицировано более 50 вариантов различных первичных ИДС. Как правило, это генетически детерминированные моногенные заболевания, передающиеся как аутосомно- рецессивный (АР) или Х-сцепленный признак, встречается и аутосомно-доминантный тип наследования (дефицит ингибитора С1), а при некоторых из них генетика не ясна. В большинстве случаев диагностика первичных иммунодефицитов (ПИД) является педиатрической проблемой, хотя при некоторых ПИД явная манифестация часто происходит в подростковом или взрослом возрасте.
Исходя из современных представлений о структуре и функции лимфоидной ткани, все дефициты могут быть разделены на три основные группыдефициты клеточного звена иммунитета, дефициты гуморального звена и комбинированные ИД (это дефициты специфического характера). Кроме того, следует различать дефициты неспецифического характера, связанные с дефектами фагоцитов и системы комплемента. Конечно, подобное разделение ИДС условное, т.к. трудно себе представить наличие дефицита клеточного звена иммунитета без комбинации его с нарушениями гуморального или фагоцитарного звена и наоборот. Однако такое деление, учитывающее дефект ведущего звена иммунитета, безусловно, себя оправдывает.
По данным литературы чертами, характеризующими ПИДС, являются частота развития рецидивирующих инфекционных болезней, осложняющихся пневмонией, менингитом, сепсисом, язвенно-некротическими поражениями кишечника с диареей и общим отставанием в физическом развитии. Местные воспалительные процессы отличаются при этом преобладанием альтеративных или продуктивных изменений с развитием некрозов, гангрены или гранулем в органах, сообщающихся с внешней средой, что способствует необычным по тяжести осложнениям и генерализации процесса. У детей наблюдаются нарушения кроветворения, а также лейкопения, анемия, тромбоцитопения. Характерно наличие разнообразных кожных повреждений- экземы, эксфолиативного дерматита, алопеций, а также артритов, гепатоспленомегалии, лимфаденопатии.
КОМБИНИРОВАННЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТЫ
Клиническая картина комбинированного иммунодефицита или тяжелой комбинированной недостаточности (ТКИН или SCID) достаточно характерна. Основные симптомы проявляются в первые месяцы жизни и включают тяжелый, персистирующий, полиорганный, потенциально смертельный инфекционный процесс с тяжелым отставанием в физическом развитии. В качестве инфекционного агента выступают низковирулентные, условнопатогенные микроорганизмы, такие, как кандида, Pneumocystis carinii, цитомегаловирус, BCG-инфекция. Иммунологически такие больные характеризуются глубокими нарушениями клеточного и гуморального иммунитета, часто (но не всегда) проявляющимися лимфопенией, в особенности Т-лимфоцитов.
- Изолированный блок созревания всех лимфоидных клеток при сохранности других гемопоэтических линий определяется как швейцарский тип ТКИН (лимфопеническая агаммаглобулинемия, тимическая алимфоплазия, врожденная тимическая дисплазия), проявляющийся Т- и В- алимфоцитозом с агаммаглобулинемией. Заболевание наследуется как аутосомно- рецессивный или сцепленный с полом признак (75% больных- мальчики). При аутосомно- рецессивных формах наследования по крайне мере у 50% больных обнаруживается недостаточность аденозиндезаминазы (АДА). АДА- фермент, катализирующий дезаминирование аденозина и деоксиаденозина и преобразующий их в инозин и деоксинозин соответственно. Оба эти соединения полностью распадаются до мочевой кислоты. Субстраты АДА накапливаются в клетках и биологических жидкостях. Лимфоциты, в отличие от других клеток крови способны фосфорилировать деоксиаденозин (d-А), преобразуя его в d-А-моно и d-А-трифосфаты. Считается, что именно d-А является основной субстанцией, ответственной за развитие иммунного дефицита: d-АТФ подавляет активность рибонуклеотидредуктазы, которая регулирует синтез ДНК в лимфоцитах. Деоксиаденозиннуклеозиды подавляют трансформацию лимфоцитов человека, но не влияют на синтез ДКН в нормальных клетках, В-лимфоциты менее чувствительны к этим соединениям. Этим объясняется существование таких форм иммунной недостаточности, при которых в крови больных обнаруживается нормальное количество В-лимфоцитов и иммуноглобулинов, несмотря на наличие дефицита АДА. Одним из механизмов подавления бластной трансформации лимфоцитов больных является накопление в них циклического аденозинмонофосфата (цАМФ).
- ретикулярная дисгенезия, дефект созревания всех лимфоидных и миелоидных клеток (эритроцитарный и мегакариоцитраные ростки не затронуты). Причина заболевания не ясна. Течение инфекционного процесса молниеносное, быстро приводящее к смерти.
Синдром Вискотта-Олдрича- характеризуется триадой: экзема, тромбоцитопения и инфекционные осложнения. Тип наследования - сцепленный с полом, рецессивный. Болеют только мальчики, редко дети достигают возраста 10 лет. К летальному исходу приводят инфекции, геморрагии или злокачественные лимфомы.
ИДС с недостаточностью клеточных иммунных реакций
Недостаточность Т-системы лимфоцитов характеризуется особым спектром инфекционных агентов, провоцирующих заболевание. Среди этих агентов преобладают:
1) бактерии: микобактерии туберкулеза и других типов, листерии, эшерихии, коли, сальмонеллы, серрация
2) вирусы: герпеса, Эпштейна-Барр, ротавирусы, аденовирусы, энтеровирусы, респираторный синцитиальный (РС-вирус) и вирус парагриппа
3) простейшие: пневмоцисты, токсоплазмы, криптоспоридиум
4) грибы: кандида, криптококки, нокардия. Т-клеточной недостаточности не свойственно снижение резистентности к кокковой флоре (если не присоединяется недостаточность В-лимфоцитов). Более часты вирусные, паразитарные, грибковые инфекции.
Синдром Ди Джорджа (DiGeorge), синдром глоточного кармана. Врожденное отсутствие вилочковой железы и паращитовидных желез описано Ди Джорджем в 1965 г. Заболевание обусловлено нарушением эмбриональной дифференцировки эпителия в области 3-го и 4-го глоточного карманов и проявляется аномалиями строения тимуса, лица, сердца, паращитовидных желез с гипокальциемией и судорогами и др. Генетика синдрома не изучена. Иммунодефицит при этом синдроме связан с отсутствием или гипоплазией тимуса, т.е. сужением плацдарма созревания Т-лимфоцитов, и бывает различной степени тяжести.
Клиническая характеристика.
Типичные черты лица: гипертелоризм, антимонголоидный разрез глазных щелей, микрогнатия, низко расположенные уши. У новорожденных отмечаются гипокальциемические судороги.Особенно выраженные аномалии у детей заканчиваются летальным исходом. Если дети переживают период новорожденности, они страдают от генерализованных инфекций- наблюдаются хронические риниты, пневмонии, абсцессы, грибковая инфекция. Отмечаются слабость, отсутствие аппетита. В некоторых случаях описаны расщепление язычка, врожденные пороки сердца и крупных сосудов (общий артериальный ствол, двойная дуга аорты, декстракардия, неправильное отхождение вен и т.д.), атрезия пищевода, аплазия щитовидной желез (атиреоз, гипотиреоз), нефрокальциноз. Дети отстают в общем физическом развитии. Смерть может наступить внезапно в первые два года жизни.
Биохимически выявляются гипокальциемия и гиперфосфатемия, иммунологическими методами- нарушение трансформации лимфоцитов под влиянием ФГА и антигенов (снижена функциональная активность лимфоцитов), снижение количества Т-клеток (наблюдается у 1/5 больных). Нарушения гуморального иммунитета отсутствуют (уровень иммуноглобулинов может быть снижен или нормальным при повышенном количестве В-клеток), в ряде случаев наблюдается повышение уровня IgЕ. Причинами этого явления могут быть отсутствие регуляторных Т-клеток и нарушение механизма обратной связи при переключении синтеза Ig.
Алимфоцитоз (лимфоцитарная дисгенезия,синдром Незелофа, французкий тип иммунодефицита)- наследственная недостаточность иммунитета, которая характеризуется отсутствием клеточных реакций иммунологической защиты. Типична количественная и качественная недостаточность Т-лимфоцитов при нормальном содержании иммуноглобулинов в плазме крови.
Впервые описана C.Nezelof и соавт. в 1964 г. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу и проявляется в первые недели и месяцы жизни. Отмечаются задержка развития ребенка, затяжной септический процесс с гнойными очагами в коже, легких и других органах, нередко развивается грибковый сепсис. В периферической крови определяется крайне низкое содержание лимфоцитов, значительное уменьшение числа Т-клеток, при этом соотношение CD4+/CD8+ сохраняется в пределах нормы. Резко угнетена реакция бласттрансформации лимфоцитов (РБТЛ), слабо выражена реакция ГЗТ. Содержание иммуноглобулинов всех классов в периферической крови в пределах нормы или незначительно снижено, способность к образованию антител сохранена. В большинстве случаев заболевание имеет летальных исход. При патологоанатомическом исследовании обнаруживаются гипоплазия или атрофия вилочковой железы и лимфатических узлов.
Недостаточность гуморальных имунных реакций
Сцепленная с полом агаммаглобулинемия у детей, или сидром Брутона. Тип наследования "классической" формы- рецессивный, сцепленный с Х-хромосомой. Заболевание наблюдается только у мальчиков. Дети с врожденной гипогаммаглобулинемией могут удовлетворительно развиваться до 2-3 лет, хотя у них часто наблюдаются ранние проявления заболевания в первые месяцы или на первом году жизни.
При этом заболевании снижена резистентность организма к стафилококку, стрептококку, пневмококку, а также к некоторым грамотрицательным микроорганизмам- кишечной палочке, сальмонеллам, протею, ксебсиелле, часто наблюдаются грибковые заболевания, а также паразитарные (пневмоцистные) пневмонии. Дети часто болеют рецидивирующими пневмониями, отитом, пиодермией, которые нередко приводят к развитию сепсиса. низкая сопротивляемость к бактериальным инфекциям не сочетается со снижением резистентности к вирусам. Некоторые вирусные заболевания (краснуха, корь, вирусный гепатит) у них протекают даже легче, чем у детей с сохраненной иммунологической реактивностью.
Общее содержание гамма-глобулина в крови ребенка составляет менее 2 г/л. Особенно резко снижено содержание IgG и IgА. при антигенной стимуляции (например, при вакцинации АКДС) отсутствует нарастание титра соответствующих антител. Показатели, характеризующие клеточный иммунитет, не отличаются от таковых в норме. Отмечено уменьшение или отсутствие лимфоцитов и плазмоцитов в костном мозге, последние не содержатся также в лимфатических узлах, селезенке. Прогноз по сравнению с другими ИДС относительно благоприятный. Пациенты обычно достигают возраста 20 лет. Продолжительность жизни во многом зависит от тяжело протекающих вирусных инфекций (полиомиелита, энтеровирусная), а также от лимфоретикулярных опухолей (около 6 % случаев).
Синдром атаксии- телеангиэктазии (Луи-Барр). Характеризуется сочетанием атаксии и других неврологических отклонений с телеангиэктатическими изменениями сосудов склер и лица и с иммунологической недостаточностью. Патогенетическая взаимосвязь этих проявлений не ясна.
Аутосомно-рецессивный тип наследования.
Признаки: атаксия, телеангиэктазии, рецидивирующие инфекции верхних дыхательных путей, уменьшение или отсутствие IgА. заболевание начинается в раннем детстве и проявляется в первую очередь мозжечковой атаксией. Отмечаются качание головы и туловища, нарушение походки, интенсивный тремор и хореоатетоз. Характерным изменением глаз являются нарушение движения глазного яблока и косоглазие. В возрасте от 2 до 6 лет появляются телеангиэктазии на конъюнктиве и открытых участках тела, слизистой мягкого и твердого неба. Важным признаком являются хронические респираторные инфекции (синуситы и пневмонии). У больных часто развиваются злокачественные новообразования, причем в 10-30% поражается лимфоретикулярная система.