7

(для внутрикафедрального пользования)

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ

УО «ГОМЕЛЬСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ»

Кафедра патологической

физиологии

Утверждено на заседании кафедры

протокол N____ от"____"_____2006г

Зав. кафедрой патофизиологии, доц.

___________________Т.С. Угольник

Патологическая физиология иммунной системы. Иммунодефицитные состояния

Учебно-методическая разработка для студентов

Гомель 2006 патологическая физиология иммунной системы. Иммунодефицитные состояния.

Автор: Вуевская И.В.

1. АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ: Иммунодефицитные состояния (ИДС) включают обширную группу самостоятельных заболеваний (нозологических форм) и сопутствующих синдромов, общими признаками которых являются недоста­точность системы иммунитета, неспособность организма противостоять чу­жеродной антигенной агрессии. Такие состояния могут иметь наследствен­ную основу (первичные ИДС), а также формироваться во внутриутробном или постанатальном периодах жизни под влиянием иммунотоксинов, вирусов или ионизирующей радиации (вторичные ИДС).

Вероятность ИДС (первичных, наследственных или вторичных, приоб­ретенных форм) существует в каждом случае хронических или рецидивирую­щих микробно- воспалительных заболеваний, гнойных паразитарных или грибковых процессов.

2. ЦЕЛЬ ЗАНЯТИЯ: Этиология и патогенез недостаточности системы иммунитета

3. ЗАДАЧИ ЗАНЯТИЯ:

1. Знать основные проявления иммунодефицитов, связанных с пораже­нием Т и В- лимфоцитов.

2. Уметь выявить дефекты фагоцитов, приводящие к ослаблению им­мунной защиты.

3. Знать проявления иммунодефицитов при дефектах системы компле­мента.

4. Знать этиологию, патогенез клинических проявлений СПИДа.

4. Основные учебные вопросы (план)

1. Иммунодефицитные состояния (ИДС), определение понятия. Первич­ные и вторичные иммунодефициты (ИД).

2. Принципы классификации ИДС (классификация ВОЗ, 10-й пересмотр, 1995 г.).

3. Молекулярно-генетические дефекты ИДС. Клинические "маски" ИД.

4. Первичная недостаточность гуморального звена иммунной системы: классификация, общая характеристика.

5. Этиопатогенез, морфофункциональные проявления первичной агам- -маглобулинемии, селективного дефицита IgА, общей вариабельной гипогаммаглобулинемии, избирательной недостаточности Ig.

6. Первичная недостаточность клеточного звена иммунной системы: классификация, общая характеристика.

7. Этиопатогенез, морфо-функциональные проявления синдромов Ди Джорджи, Незелофа.

8. Комбинированные иммунодефицитные состояния: принципы классифи­кации, общая характеристика.

9. Тяжелый комбинированный иммунодефицит (ТКИД): этиопатогенез, основные проявления. Гетерогенность ТКИД.

10. Комбинированные ИД: этиопатогенез, морфо-функциональные про­явления.

11. Недостаточность фагоцитарного звена. Первичные и вторичные ИД, причины, механизмы развития, основные проявления.

12. Недостаточность системы комплемента. Первичные и вторичные ИД. Этиопатогенез, основные проявления.

13. Вторичные ИДС: принципы классификации, причины, механизмы развития. СПИД: этиопатогенез, морфо-функциональные проявления.

14. Принципы диагностики ИДС.

5. Вспомогательные материалы по теме:

Таблицы N:

13 Внедрение ВИЧ в клетку-мишень.

32 Этиология СПИДа.

33 Патогенез и клиника СПИДа.

34 Лечение и диагностика СПИДа.

41 Пути активации комплемента.

42 Цитотоксичность и эффект усиления при транстплантации.

46 Влияние некоторых иммуностимулирующих препаратов на иммунную систему.

48 Строение молекулы Ig А.

49 Стадии Т-клеточного лизиса.

54 Относительная избирательность действия иммуностимуляторов.

57 Возможные варианты участия антигенного рецептора в Т-клеточ­ном лизисе.

58 Электронограммы Т-клетки, B-клетки и макрофага.

59 Строение селезенки.

60 Развитие лимфатических узлов.

61 Приобретенный иммунитет.

62 Роль антител класса IgG в лизисе.

68 Вторичная структура IgG.

Повторить материал:

ПО КУРСУ ГИСТОЛОГИИ И ЭМБРИОЛОГИИ:

- Морфофункциональные особенности Т-и В-лимфоцитов, плазматичес­ких клеток и макрофагов

- Онтогенез Т-и В-популяций

- Особенности строения селезенки, тимуса и лимфатических узлов

- Механизмы акцидентальной инволюции тимуса

ПО КУРСУ МИКРОБИОЛОГИИ И ИММУНОЛОГИИ:

- Механизмы клеточного и гуморального ответа

- Строение иммуноглобулинов

Первый тип иммунодефицита был описан Брутоном в 1952 г. За после­дующие черты десятилетия идентифицировано более 50 вариантов различных первичных ИДС. Как правило, это генетически детерминированные моноген­ные заболевания, передающиеся как аутосомно- рецессивный (АР) или Х-сцепленный признак, встречается и аутосомно-доминантный тип наследо­вания (дефицит ингибитора С1), а при некоторых из них генетика не яс­на. В большинстве случаев диагностика первичных иммунодефицитов (ПИД) является педиатрической проблемой, хотя при некоторых ПИД явная мани­фестация часто происходит в подростковом или взрослом возрасте.

Исходя из современных представлений о структуре и функции лимфо­идной ткани, все дефициты могут быть разделены на три основные группы­дефициты клеточного звена иммунитета, дефициты гуморального звена и комбинированные ИД (это дефициты специфического характера). Кроме то­го, следует различать дефициты неспецифического характера, связанные с дефектами фагоцитов и системы комплемента. Конечно, подобное разделе­ние ИДС условное, т.к. трудно себе представить наличие дефицита кле­точного звена иммунитета без комбинации его с нарушениями гуморального или фагоцитарного звена и наоборот. Однако такое деление, учитывающее дефект ведущего звена иммунитета, безусловно, себя оправдывает.

По данным литературы чертами, характеризующими ПИДС, являются частота развития рецидивирующих инфекционных болезней, осложняющихся пневмонией, менингитом, сепсисом, язвенно-некротическими поражениями кишечника с диареей и общим отставанием в физическом развитии. Местные воспалительные процессы отличаются при этом преобладанием альтератив­ных или продуктивных изменений с развитием некрозов, гангрены или гра­нулем в органах, сообщающихся с внешней средой, что способствует нео­бычным по тяжести осложнениям и генерализации процесса. У детей наблю­даются нарушения кроветворения, а также лейкопения, анемия, тромбоци­топения. Характерно наличие разнообразных кожных повреждений- экземы, эксфолиативного дерматита, алопеций, а также артритов, гепатоспленоме­галии, лимфаденопатии.

КОМБИНИРОВАННЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТЫ

Клиническая картина комбинированного иммунодефицита или тяжелой комбинированной недостаточности (ТКИН или SCID) достаточно характерна. Основные симптомы проявляются в первые месяцы жизни и включают тяже­лый, персистирующий, полиорганный, потенциально смертельный инфекционный процесс с тяжелым отставанием в физическом развитии. В качестве инфекционного агента выступают низковирулентные, условнопатогенные микроорганизмы, такие, как кандида, Pneumocystis carinii, цитомегало­вирус, BCG-инфекция. Иммунологически такие больные характеризуются глубокими нарушениями клеточного и гуморального иммунитета, часто (но не всегда) проявляющимися лимфопенией, в особенности Т-лимфоцитов.

- Изолированный блок созревания всех лимфоидных клеток при сох­ранности других гемопоэтических линий определяется как швейцарский тип ТКИН (лимфопеническая агаммаглобулинемия, тимическая алимфоплазия, врожденная тимическая дисплазия), проявляющийся Т- и В- алимфоцитозом с агаммаглобулинемией. Заболевание наследуется как аутосомно- рецес­сивный или сцепленный с полом признак (75% больных- мальчики). При ау­тосомно- рецессивных формах наследования по крайне мере у 50% больных обнаруживается недостаточность аденозиндезаминазы (АДА). АДА- фермент, катализирующий дезаминирование аденозина и деоксиаденозина и преобра­зующий их в инозин и деоксинозин соответственно. Оба эти соединения полностью распадаются до мочевой кислоты. Субстраты АДА накапливаются в клетках и биологических жидкостях. Лимфоциты, в отличие от других клеток крови способны фосфорилировать деоксиаденозин (d-А), преобразуя его в d-А-моно и d-А-трифосфаты. Считается, что именно d-А является основной субстанцией, ответственной за развитие иммунного дефицита: d-АТФ подавляет активность рибонуклеотидредуктазы, которая регулирует синтез ДНК в лимфоцитах. Деоксиаденозиннуклеозиды подавляют трансфор­мацию лимфоцитов человека, но не влияют на синтез ДКН в нормальных клетках, В-лимфоциты менее чувствительны к этим соединениям. Этим объ­ясняется существование таких форм иммунной недостаточности, при кото­рых в крови больных обнаруживается нормальное количество В-лимфоцитов и иммуноглобулинов, несмотря на наличие дефицита АДА. Одним из меха­низмов подавления бластной трансформации лимфоцитов больных является накопление в них циклического аденозинмонофосфата (цАМФ).

- ретикулярная дисгенезия, дефект созревания всех лимфоидных и миелоидных клеток (эритроцитарный и мегакариоцитраные ростки не затро­нуты). Причина заболевания не ясна. Течение инфекционного процесса молниеносное, быстро приводящее к смерти.

Синдром Вискотта-Олдрича- характеризуется триадой: экзема, тром­боцитопения и инфекционные осложнения. Тип наследования - сцепленный с полом, рецессивный. Болеют только мальчики, редко дети достигают воз­раста 10 лет. К летальному исходу приводят инфекции, геморрагии или злокачественные лимфомы.

ИДС с недостаточностью клеточных иммунных реакций

Недостаточность Т-системы лимфоцитов характеризуется особым спектром инфекционных агентов, провоцирующих заболевание. Среди этих агентов преобладают:

1) бактерии: микобактерии туберкулеза и других типов, листерии, эшерихии, коли, сальмонеллы, серрация

2) вирусы: герпеса, Эпштейна-Барр, ротавирусы, аденовирусы, энте­ровирусы, респираторный синцитиальный (РС-вирус) и вирус парагриппа

3) простейшие: пневмоцисты, токсоплазмы, криптоспоридиум

4) грибы: кандида, криптококки, нокардия. Т-клеточной недостаточ­ности не свойственно снижение резистентности к кокковой флоре (если не присоединяется недостаточность В-лимфоцитов). Более часты вирусные, паразитарные, грибковые инфекции.

Синдром Ди Джорджа (DiGeorge), синдром глоточного кармана. Врож­денное отсутствие вилочковой железы и паращитовидных желез описано Ди Джорджем в 1965 г. Заболевание обусловлено нарушением эмбриональной дифференцировки эпителия в области 3-го и 4-го глоточного карманов и проявляется аномалиями строения тимуса, лица, сердца, паращитовидных желез с гипокальциемией и судорогами и др. Генетика синдрома не изуче­на. Иммунодефицит при этом синдроме связан с отсутствием или гипопла­зией тимуса, т.е. сужением плацдарма созревания Т-лимфоцитов, и бывает различной степени тяжести.

Клиническая характеристика.

Типичные черты лица: гипертелоризм, антимонголоидный разрез глаз­ных щелей, микрогнатия, низко расположенные уши. У новорожденных отме­чаются гипокальциемические судороги.Особенно выраженные аномалии у де­тей заканчиваются летальным исходом. Если дети переживают период ново­рожденности, они страдают от генерализованных инфекций- наблюдаются хронические риниты, пневмонии, абсцессы, грибковая инфекция. Отмечают­ся слабость, отсутствие аппетита. В некоторых случаях описаны расщеп­ление язычка, врожденные пороки сердца и крупных сосудов (общий арте­риальный ствол, двойная дуга аорты, декстракардия, неправильное отхож­дение вен и т.д.), атрезия пищевода, аплазия щитовидной желез (атире­оз, гипотиреоз), нефрокальциноз. Дети отстают в общем физическом раз­витии. Смерть может наступить внезапно в первые два года жизни.

Биохимически выявляются гипокальциемия и гиперфосфатемия, иммуно­логическими методами- нарушение трансформации лимфоцитов под влиянием ФГА и антигенов (снижена функциональная активность лимфоцитов), сниже­ние количества Т-клеток (наблюдается у 1/5 больных). Нарушения гумо­рального иммунитета отсутствуют (уровень иммуноглобулинов может быть снижен или нормальным при повышенном количестве В-клеток), в ряде слу­чаев наблюдается повышение уровня IgЕ. Причинами этого явления могут быть отсутствие регуляторных Т-клеток и нарушение механизма обратной связи при переключении синтеза Ig.

Алимфоцитоз (лимфоцитарная дисгенезия,синдром Незелофа, француз­кий тип иммунодефицита)- наследственная недостаточность иммунитета, которая характеризуется отсутствием клеточных реакций иммунологической защиты. Типична количественная и качественная недостаточность Т-лимфо­цитов при нормальном содержании иммуноглобулинов в плазме крови.

Впервые описана C.Nezelof и соавт. в 1964 г. Наследуется по ауто­сомно-рецессивному типу и проявляется в первые недели и месяцы жизни. Отмечаются задержка развития ребенка, затяжной септический процесс с гнойными очагами в коже, легких и других органах, нередко развивается грибковый сепсис. В периферической крови определяется крайне низкое содержание лимфоцитов, значительное уменьшение числа Т-клеток, при этом соотношение CD⁴⁺/CD⁸⁺ сохраняется в пределах нормы. Резко угнете­на реакция бласттрансформации лимфоцитов (РБТЛ), слабо выражена реак­ция ГЗТ. Содержание иммуноглобулинов всех классов в периферической крови в пределах нормы или незначительно снижено, способность к обра­зованию антител сохранена. В большинстве случаев заболевание имеет ле­тальных исход. При патологоанатомическом исследовании обнаруживаются гипоплазия или атрофия вилочковой железы и лимфатических узлов.

Недостаточность гуморальных имунных реакций

Сцепленная с полом агаммаглобулинемия у детей, или сидром Бруто­на. Тип наследования "классической" формы- рецессивный, сцепленный с Х-хромосомой. Заболевание наблюдается только у мальчиков. Дети с врож­денной гипогаммаглобулинемией могут удовлетворительно развиваться до 2-3 лет, хотя у них часто наблюдаются ранние проявления заболевания в первые месяцы или на первом году жизни.

При этом заболевании снижена резистентность организма к стафило­кокку, стрептококку, пневмококку, а также к некоторым грамотрицатель­ным микроорганизмам- кишечной палочке, сальмонеллам, протею, ксебсиел­ле, часто наблюдаются грибковые заболевания, а также паразитарные (пневмоцистные) пневмонии. Дети часто болеют рецидивирующими пневмони­ями, отитом, пиодермией, которые нередко приводят к развитию сепсиса. низкая сопротивляемость к бактериальным инфекциям не сочетается со снижением резистентности к вирусам. Некоторые вирусные заболевания (краснуха, корь, вирусный гепатит) у них протекают даже легче, чем у детей с сохраненной иммунологической реактивностью.

Общее содержание гамма-глобулина в крови ребенка составляет менее 2 г/л. Особенно резко снижено содержание IgG и IgА. при антигенной стимуляции (например, при вакцинации АКДС) отсутствует нарастание титра соответствующих антител. Показатели, характеризующие клеточный им­мунитет, не отличаются от таковых в норме. Отмечено уменьшение или от­сутствие лимфоцитов и плазмоцитов в костном мозге, последние не содер­жатся также в лимфатических узлах, селезенке. Прогноз по сравнению с другими ИДС относительно благоприятный. Пациенты обычно достигают воз­раста 20 лет. Продолжительность жизни во многом зависит от тяжело про­текающих вирусных инфекций (полиомиелита, энтеровирусная), а также от лимфоретикулярных опухолей (около 6 % случаев).

Синдром атаксии- телеангиэктазии (Луи-Барр). Характеризуется со­четанием атаксии и других неврологических отклонений с телеангиэктати­ческими изменениями сосудов склер и лица и с иммунологической недоста­точностью. Патогенетическая взаимосвязь этих проявлений не ясна.

Аутосомно-рецессивный тип наследования.

Признаки: атаксия, телеангиэктазии, рецидивирующие инфекции верх­них дыхательных путей, уменьшение или отсутствие IgА. заболевание начинается в раннем детстве и проявляется в первую очередь мозжечковой атаксией. Отмечаются качание головы и туловища, нарушение походки, ин­тенсивный тремор и хореоатетоз. Характерным изменением глаз являются нарушение движения глазного яблока и косоглазие. В возрасте от 2 до 6 лет появляются телеангиэктазии на конъюнктиве и открытых участках те­ла, слизистой мягкого и твердого неба. Важным признаком являются хро­нические респираторные инфекции (синуситы и пневмонии). У больных час­то развиваются злокачественные новообразования, причем в 10-30% пора­жается лимфоретикулярная система.