Лекции / 26 Типовые формы нарушений функции почек

4

1. Общая этиология и патогенез расстройств функций почек.

2. Механизмы нарушения клубочковой фильтрации. Клиренс-тесты.

3. Механизмы нарушения канальцевой реабсорбции, секреции и экс­креции.

4. Характеристика нефротического и нефритического синдромов.

5. Острый гломерулонефрит. Этиология, основные механизмы патоге­неза, морфофункциональные проявления. Осложнения, исходы.

6. Этиология, патогенез, морфофункциональные проявления хроничес­кого гломерулонефрита. Осложнения, исходы.

7. Острая почечная недостаточность. Причины, патогенез. Функцио­нально- метаболические расстройства при ОПН. Осложнения, исходы.

8. Этиология, патогенез, стадии хронической почечной недостаточ­ности. Уремия.

9. Патологические составные части мочи ренального и экстраре­нального происхождения, их характеристика.

10. Роль иммунной системы в развитии заболеваний почек.

Патология системы мочевыделения составляет по данным разных авто­ров от 25% до 40% от количества обращений на терапевтическом участке, и эти цифры продолжают неуклонно повышаться. С одной стороны, это свя­зано с улучшением диагностики, с другой - нельзя исключить и эволюци­онные процессы болезненных состояний, идущие в популяции человека.

Почки занимают одно из центральных мест в регуляции постоянства внутренней среды организма. Они участвуют в поддержании водно-электро­литного и кислотно-основного гомеостаза, контролируют уровень артери­ального давления, эритропоэтинобразующая функция почек влияет на коли­чество эритроцитов и процессы в эритроне в целом. Благодаря выдели­тельной функции почек, происходит освобождение организма от конечных продуктов обмена веществ и различных токсических соединений.

Присоединение патологии в системе мочевыделения свидетльствует о глубоких деструктивных изменениях в организме.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОСНОВНЫХ СИНДРОМОВ

Исследование мочи

Анализ мочи - важный этап обследования нефрологического и уроло­гического больного. В сочетании с клиническим наблюдением за больным анализ мочи способствует распознаванию характера патологии почек, и не только их выяснению патогенеза заболеваний, определению активности процесса, оценке прогноза и часто служит критерием эффективности тера­пии.

Общему анализу подвергают среднюю порцию утренней (концентриро­ванной) мочи.

Цвет мочи:

Моча в норме имеет различные оттенки желтого цвета. Интенсивность окраски зависит от концентрации мочевых пигментов - урохромов А и В, уророзеина, уроэритрина, а также копропорфирина и некоторых других ве­ществ.

Разведенная моча бывает бледно-желтого цвета, концентрированная - насыщенно-желтого цвета.

Длительное выделение бледной, почти бесцветной мочи характерно для несахарного и сахарного диабета, ХПН; интенсивно окрашенная моча выделяется при лихорадочных состояниях, гипертиреозе, опухолях.

Качественные изменения цвета мочи наиболее часто связаны с при­сутствием крови, продуктов распада гемоглобина, билирубина и его мета­болитов.

Примесь светлой крови или свободного гемоглобина окрашивает мочу в розово-красный цвет, который затем может изменяться на темно-корич­невый, вследствие превращения гемоглобина под влиянием кислотности мо­чи в гематин или МеtНв. Присутствие миоглобина также придает моче красно-коричневую окраску. Моча, содержащая билирубин и его дериваты, имеет шафранно-желтую окраску. В желтый же цвет окрашена при билируби­нурии и пена.

В ряде случаев необычная (патологическая) окраска появляется при стоянии мочи на воздухе (например, при острой интермиттирующей порфи­рии моча при стоянии приобретает темно-красную окраску). Многие ле­карственные препараты способны изменять окраску мочи (например, амидо­пирин - в красный, ацетилсалициловая кислота - в розовый и т.д.).

Прозрачность мочи

Свежевыпущенная моча здорового человека прозрачная и лишь слегка пенится. Мутность мочи зависит от присутствия большого количества со­лей, клеточных элементов, бактерий, слизи, жира.

Запах мочи

В норме моча имеет слабый специфический запах. Ряд пищевых и ле­карственных веществ (лук, чеснок, хрен, уксус, алкоголь, валериана, ментол) может придавать моче своеобразный, свойственный этим веществам запах. При щелочном брожении моча приобретает резкий аммиачный запах. При разложении в моче белка, крови, гноя появляется гнилостный запах.

Реакция мочи

Моча здорового человека обычно слабокислая, однако кислотность мочи может колебаться в широких пределах (рН от 4,5 до 8,5) в зависи­мости от характера питания, приема лекарственных препаратов и др. фак­торов.

Кислотность мочи тесно связана с функцией почек по поддержанию кислотно-основного равновесия - реабсорбция и регенерация ионов бикар­боната и активной секрецией ионов водорода; Н⁺-ионы, выделяющиеся в составе слабых кислот с фосфорной и органических, ионов аммония и меньшей степенью в свободном виде, подкисляют мочу.

Щелочная реакция наблюдается относительно редко: при преобладании в диете фруктов и овощей и низком содержании белков, при приеме ощела­чивающих средств, при остром респираторном алкалозе, в отдельных слу­чаях метаболического алкалоза, не сопровождающегося значительной гипо­гипокалиемией, например, при большой потере Н⁺ и Сl^- с желудочным со­ком. Стойкая щелочная реакция мочи (рН 8,0-9,0) отмечается при почеч­ном канальцевом ацидозе. Щелочная реакция мочи ведет к образованию ок­салатных и фосфатных камней.

Резко кислая реакция может отмечаться при употреблении большого количества мяса (экзогенный источник Н⁺-ионов), подкисляющих лекарств (хлорид аммония, хлорид кальция, аскорбиновая кислота); сопровождает все виды ацидоза (кроме почечной канальцевой формы), наблюдается при подагре, лихорадке, выраженном дефиците калия в организме.

Резко кислая реакция (рН < 5,5) предрасполагает к образованию уратных камней.

Относительная плотность мочи пропорциональна концентрации раство­ренных в ней осмотически активных веществ. У здорового человека этот параметр может колебаться в значительных пределах (1,002-1,030), что зависит от количества выпитой жидкости, пищевого рациона, интенсивнос­ти потоотделения.

Снижение относительной плотности мочи отмечается при строении, избыточном употреблении жидкости, малосолевой и бедной белком диете, при применении диуретинов, а также при гипофизарной недостаточности со снижением уровня в крови антидиуретического гормона, при почечных ка­нальцевых дисфункциях (калийпеническая почка, синдром Фаннкони, почеч­ный несахарный диабет), при тубулоинтерстициальном нефрите, поликисто­зе почек, гидронефрозе.

Длительное выведение мочи низкой относительной плотности (при исключении вышеперечисленных причин) свидетельствует о хронической по­чечной недостаточности (ХПН).

Повышение относительной плотности мочи особенно характерно для сахарного диабета, но может наблюдаться при больших внепочечных поте­рях жидкости (лихорадочные состояния, поносы).

Имеется связь величины относительной плотности мочи с интенсив­ностью окраски мочи (прямая) и количетсвом мочи (обратная). Исключе­ние составляет сахарный диабет, при котором выделяется большое коли­чество светлой мочи высокой плотности.

Элементы осадка мочи

Они подразделяются на две большие группы: неорганические (различ­ные соли) и органические (клеточные элементы, цилиндры).

Клетки плоского эпителия (в норме - 1-2) в большом количестве встречаются при воспалительных процессах в мочевыводящих путях, при прохождении конкремента, при выведении некоторых лекарственных препа­ратов. Клетки цилиндрического эпителия патогномоничны для пиелитов.

Клетки почечного канальцевого эпителия встречаются при канальце­вом некрозе, эндемической нефропатии, амилоидозе почек, тубулоинтерс­тициальном нефрите, хроническом гломерулонефрите и волчаночном нефри­те, особенно с нефротическим синдромом.

При нефротическом синдроме эти клетки нередко находятся в состоя­нии жирового перерождения.

Важный симптом заболевания почек - гематурия.

В осадке мочи здоровых лиц могут обнаруживаться единичные эритро­циты (0-1 в п/з), количество которых возрастает после физической наг­рузки.

Гематурия может быть различной по интенсивности (макро- и микро­гематурия - до 100 в п/з)), так как и по происхождению (из мочевых пу­тей; почечная; не связанная с органами мочевой системы).

Наиболее труден топический диагноз почечной гематурии. Ее меха­низм может быть связан с механическими повреждениями и деструктвными изменениями в почечной ткани, с почечной венозной гипертензией - нару­шением венозного оттока и развитием венозно-лоханочного рефлюкса, при­обретенное (воспаление иммунного или аутоиммунного характера) или нас­ледственным поражением клубочковой базальной мембраны, почечной внут­рисосудистой коагуляцией, токсическим или воспалительным поражением интерстиция и канальцевого эпителия.

Почечная гематурия также бывает макро- и микроскопической. При остром гломерулонефрите, IgА-нефропатии, синдроме Гудпасчера (легоч­но-почечный синдром) она, как правило,макрогематурической формы, без­болевая, сочетается с протеинурией (цилиндрурией).

У здорового человека в осадке мочи обнаруживаются единичные лей­коциты (0-1 в п/з у мужчин и до 5-6 у женщин). Выделение лейкоцитов с мочей в количестве более 5 в п/з обозначают термином "Лейкоцитурия" и выраженную ее форму - "Пиурия" - диффузное помутнение мочи и наличие хлопьев и комочков.

Лейкоцитурия может быть инфекционной, и тогда она сопровождается и бактериурией (более 1Х10⁵ в 1 мл мочи), или асептической (при обострении хронического гломерулонефрита (первичного и вторичного), при отторже­нии почечного трансплантата, в ряде случаев амилоидоза и интерстици­ального нефрита). На суправитальной окраске осадка мочи растворим саф­ранина или метиленового синего с добавлением дистиллированной воды. основан метод определения, т.н. активных лейкоцитов - большие бледные лейкоциты, в которых отмечается броуновское движение гранул цитоплаз­мы. Нейтрофилы могут быть идентифицированы и цитохимическими реакциями на миелопероксидазу и хлорацетаэстеразу, которые не содержатся в лим­фоцитах и эпителиоцитах.

Лимфоцитурия - более 20% от всех лейкоцитов - отмечается у больных с трансплантатом почки, что является признаком отторжения.

Эозинофилурия встречается у больных с острым лекарственным интерстициальным нефритом, IgА- нефропатии, острым постинфекционным гло­мерулонефритом.

Цилиндрурия

Белковую основу цилиндров составляют уромукоид Тамма-Хорсфолла, секретируемый эпителием восходящего колена петли Генле, и агрегирован­ные плазменные белки. Цилиндрообразование происходит в дистальном от­деле нефрона, за исключением цилиндров из легких пептидных цепей при множественной миеломе, которые формируются как показали гистологичес­кие исследования, в проксимальном отделе нефрона.

Цилиндры бывают белковые (гиалиновые и восковидные) и содержат в белковом матриксе различные включение (клетки, клеточный детрит, соли, жир).

ПРОТЕИНУРИЯ.

Протеинурия - это клинико-лабораторный синдром, заключающийся в выделении с мочой белка в количестве, превышающей нормальные параметры (50 мг/сут). Это самый частый признак поражения почек, хотя он иногда может наблюдаться и у здоровых лиц.

В клинической практике используются следующие методы для иденти­фикации протеинурии:

а/ Осаждение белка сульфосалициловой или трихлоруксусной кислотой с последующей нефелометрией или рефрактометрией, которыке определяют белок в количестве превышающей 20 мг/сут;

б/ биуретовый метод (материал в курсе биохимии);

в/ Иммуноэлектрофорез, лазерная нефелометрия - используется для определения низкомолекулярных форм (преальбумин, альбумин, липопроте­ин, сидерофилин, церулоплазмин, гаптоглобин).

Фильтрация белков плазмы крови через стенку клубочковых капилля­ров зависит от структурного и функционального состояния стенки клубоч­ковых капилляров, ее электрического заряда, свойств белковых молекул, гидростатического давления и скорости кровотока, определяющих скорость клубочковой фильтрации.

В норме проникновению плазменных белков в мочевое пространство препятствуют анатомический барьер, структура гломерулярного фильтра, электростатический заряд капиллярной стенки и гемодинамический барьер.

Плазменные белки малого размера (лизоцим, b₂- микроглобулин, ри­бонуклеаза, свободные легкие цепи иммуноглобулинов, ретинолсвязывающий белок) легко проходят через эти поры в пространство капсулы клубочка (боуменова капсула), а затем полностью реабсорбируются эпителием изви­тых канальцев. В патологических условиях размеры пор увеличиваются, отложения иммунных комплексов вызывают локальные изменения капилляров стенки, повышающие ее проницаемость для макромолекул.

Молекулы альбумина имеют диаметр 3,6 нм (меньше размера пор), од­нако в физиологических условиях они, как и большинство других макромо­лекул, практически не достигают щелевидной диафрагмы БМК и задержива­ются на уровне фенестр, где создается функциональный барьер, целост­ность которого обеспечивается отрицательным зарядом и нормальным ка­пиллярным кровотоком. Отрицательно заряжены также клубочковая базаль­ная мембрана и отростки подоцитов. За отрицательный заряд клубочкового фильтра ответственны сиалогликопротеин и гликозаминогликаны, богатые гепарансульфатом. В нормальных условиях отрицательный заряд отталкива­ет анионы - отрицательно заряженные молекулы (в том числе молекулы аль­бумина). Потеря отрицательного заряда способствует фильтрации альбумина, который затем свободно проходит через поры в щелевидной диафрагме.

Таким образом, экскреция альбумина связана в первую очередь с по­терей отрицательного заряда клубочковым фильтром, экскреция более крупных молекул происходит только при повреждении базальной мембраны.

Помимо отрицательного заряда, функциональный барьер включает в себя гемодинамические факторы - нормальный капиллярный кровоток, баланс гидростатического и онкотического давления, разность транскапиллярного гидростатического давления, коэффициент клубочковой ультрафильтрации.

Протеинурия, связанная с нарушением клубочковой проницаемости (клубочковая протеинурия), наблюдается при большинстве заболеваний по­чек - при гломерулонефритах (первичных и при системных заболеваниях), амилоидозе почек, диабетическом гломерулосклерозе (синдром Киммель­стилла - Уилсона), тромбозе почечных сосудов, а также при гипертоничес­кой болезни, атеросклеротическом нефросклерозе.

В последнее время внимание исследователей направлено на изучение микроальбуминурии - выделение с мочой минимального, лишь слегка превы­шающего физиологическое значение, количество альбумина. Его идентифи­кация требует высокочувствительных методик. Микроальбуминурия является первым симптомом диабетической нефропатии, отторжения почечного транс­плантата; возможно, она связана с гиперперфузией почки (см. раздел "Реперфузионные повреждения сердца", "Патофизиология. Лекции". под ред. П.Ф.Литвицкого).

При снижении способности проксимальных канальцев реабсорбировать плазменные низкомолекулярные белки, профильтрованные в нормальных клу­бочках, развивается канальцевая протеинурия. Характерным ее признаком является преобладание b₂-микроглобулина над альбумином, а также от­сутствие высокомолекулярных белков. Канальцевая протеинурия отмечается при интерстициальном нефрите, пиелонефрите, остром канальцевом некро­зе, хроническом отторжении почечного трансплантата, врожденных тубуло­патиях (синдром Фанкони). Повышение экскреции белка может наблюдаться и при воздействии внепочечных факторов. Так, протеинурия "переполне­ния" развивается при повышенном образовании плазменных низкомолекуляр­ных белков (легкие цепи Ig, гемоглобина, миоглобина), которые фильтру­ются нормальными клубочками в количестве, превышающем способность ка­нальцев к реабсорбции. Таков механизм протеинурии при миеломной болез­ни (протеинурия Бенс-Джонса), миоглобинурии, лизоцимурии, описанных у больных лейкозами.

К функциональным протеинуриям, точные механизмы которых не уста­новлены, относятся:

1. Ортостатическая протеинурия (появление белка в моче при дли­тельном стоянии или ходьбе быстрым шагом). Количество белка не превыша­ет 1 г/сут. По всей вероятности, является клубочковой по механизму развития.

2. Идиопатическая (встречается у молодых).

3. Протеинурия напряжения (у 20% здоровых лиц после резкого фи­зического напряжения в собранной моче появляется белок). Протеинурия имеет тубулярный характер. Предполагается, что механизмы протеинурии связаны с перераспределением тока крови и относительной ишемией прок­симальных канальцев.

4. Лихорадочная протеинурия (особенно часто отмечается у детей и стариков; имеет преимущественно гломерулярный характер).

Кроме того, протеинурия может иметь и внепочечное происхождение. В частности, отмечаются ложноположительные реакции на белок при гема­турии и выраженной лейкоцитурии (распад форменных элементов при дли­тельном стоянии), при наличии в моче иодистых контрастных препаратов, большого количества аналогов пенициллина или цефалоспорина, метаболи­тов сульфаниламидов.

Протеинурия с содержанием белка 3,0-3,5 г/сут часто приводит к развитию симптомокомплекса, получившего название НЕФРОТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ. Он включает:

1. массивная протеинурия (белка более 3,5 г/сут)

2. гипоальбуминемия (менее 30 г/л)

3. гипопротеинемия

4. отеки

5. часто, но необязательно, гиперхолестеринемия.

Нефротический синдром- понятие, ранее объединенное термином "неф­роз", введенным в начале века и получившим распространение благодаря учению F.Munk и соавт. (1913-1916) о липоидном нефрозе как о дегенера­тивном изменении канальцевого эпителия. В современной классификации термин "липоидный нефроз" остался для обозначения первичного, идиопа­тического НС у детей, развивающегося вследствие минимальных клубочко­вых изменений. Термин "нефроз" используется морфологами для обозначе­ния токсических и некротических поражений канальцев ("нефроз миоглоби­нурический", "нефроз парапротеинемический" и др.). Принято считать, что термин "нефротический синдром" ввел в литературу W. Nonnenbruch (1949), однако еще за 20 лет до него Е.М.Тареев в монографии "Анемия брайтиков" (1929) писал о "характерно очерченном в клинике нефротичес­ком синдроме", противопоставляя его некротическому нефрозу (например, "сулемовой почке") преимущественно из-за того, что при нефротическом синдроме "характерны дегенеративные изменения не только эпителия ка­нальцев, но и клубочков". ЭТО ПРИНЦИПИАЛЬНО ВАЖНОЕ ПОЛОЖЕНИЕ ЛЕЖИТ В ОСНОВЕ СОВРЕМЕННОГО ПОНИМАНИЯ МОРФОГЕНЕЗА НЕФРОТИЧЕСКОГО СИНДРОМА.

НС развивается чаще всего у детей в возрасте от 2 до 5 лет и взрослых от 17 до 35 лет. Наряду с этим описаны случаи НС и в более ранние сроки жизни - у новорожденных, а также в очень пожилом старчес­ком возрасте - 85-95 лет.

НС подразделяют на первичный и вторичный. Первичный НС развивает­ся при заболеваниях собственно почек, при любых морфологических типах гломерулонефрита, однако наиболее часто - у детей при минимальных из­менениях клубочков, у взрослых - при мембранозной нефропатии, мезанги­опролиферативном и мезангиокапиллярном гломерулонефрите и фокаль­но-сегментарном гломерулярном гиалинозе. Заболевания, сопровождающиеся НС указаны в таблице. Как видно, большинство из них имеет иммунный ге­нез. Долгое время были неясны механизмы развития идиопатического НС, однако в настоящее время получены данные. свидетельствующие об участии клеточных иммунных механизмов. Имеются данные, что Т-лимфоциты больных с НС вырабатывают фактор, приводящий к повышению проницаемости сосу­дистой стенки. Тем не менее, метаболические пути все еще пока не поз­наны. В частности, пока не раскрыты нюансы метаболических путей при некоторых экспериментальных моделях НС: НС, развивающийся у крыс вследствие алиментарной гиперлипидемии; синдрома Фанкони, вызываемого малеиновой кислотой; а также НС собак, наблюдающийся после введения в почечную вену 24% раствора мочевины.

Делаются попытки выяснить иммуногенетические аспекты патогенеза НС различного происхождения. Проведенное рядом авторов типирование по системе HLA больных с НС показало существенное преобладание этой сис­темы гистосовместимости при ряде нозологических форм НС: при НС на почве геморрагического васкулита преобладали HLA-B 35, среди больных с атопическим НС у большей части выявляли HLA-B 12, при СКВ - HLA-B 8. Однако, корреляций между клиническими, иммунологическими признаками НС и теми или иными антигенами системы HLA выявлено не было.

Механизмы большой потери белка почками (нефротической протеину­рии) нельзя признать окончательно выясненными. По всей вероятности, доминирующую роль будет играть генерализованное расстройство отрица­тельного заряда ряда мембран (фиксация на капиллярной стенке катионных белков нейтрофилов и тромбоцитов; отложение субэпителиальных депозитов (циркулирующих иммунных комплексов).

Белки, выделяемые при НС с мочой, имеют плазменное происхождение. Их иммунохимические свойства одинаковы. Однако установлено, что от 2 до 20% белков составляют полимеры альбумина, ковалентно связанные, и ко-полимеры, включающие IgA и альфа-антиптипсин, а также нековалентно связанные полимеры. Общие механизмы развития НС, а также клинические проявления указаны на рисунке и в таблице.

ЗАМЕЧАНИЯ ПО ИЗУЧЕНИЮ ОСТРОЙ ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ:

Острая почечная недостаточность - потенциально обратимое, быстрое (развивающееся в течение нескольких часов или дней) нарушение гомеос­татической функции почек, чаще всего ишемического или токсического ге­неза.

Характеристика факторов, приводящих к ОПН, указаны в соответствую­щих разделах учебников, а их реализация в нижеприводимой таблице.

Морфологическим субстратом при ОПН является острый тубулярный некроз. Гистологически при световой микроскопии почечные клубочки больных с ОПН выглядят интактными. В проксимальных отделах канальцев наблюдается некроз отдельных эпителиоцитов, высота щеточной каемки обычно снижена, на отдельных участках она польностью отсутствует. Просвет проксимальных канальцев обычно не заполнен, а их диаметр не превышает норму, в то время как дистальные канальцы обычно расширены, в них содержатся гиалиновые и гранулярные цилиндры или пигмент у боль­ных с гемолизом. У больных с гепаторенальным синдромом дополнительно к картине острого тубулярного некроза в канальцах обнаруживаются зеле­но-голубые кристаллы лейцина, окрашенные желчью цилиндры, вакуолизация сохранившегося эпителия проксимальных отделов канальцев с желчными пигментами в цитоплазме.

В настоящее время накапливаются все больше экспериментальных дан­ных и клинических данных, свидетельствующих о том, что влияние конс­триктивных стимулов на сосуды при ОПН реализуется через изменение внутриклеточной концентрации кальция. Согласно этим данным, начальная ишемия или нефротоксины вызывают повреждение плазменных мембран ка­нальцевых клеток с увеличением их проницаемости для кальция. Последний первоначально поступает в цитоплазму, а затем с помощью специального переносчика, локализованного на внутренней поверхности митохондриаль­ных мембран, в митохондрии. Энергия, используемая переносчиком, необ­ходима и для начального этапа синтеза АТФ. Дефицит энергии приводит к некрозу клеток, а образовавшийся клеточный детрит обтурирует канальцы, усугубляя анурию. Таким образом, будут развиваться механизмы поврежде­ния клеток уже известные Вам - активация свободно-радикальных процес­сов.

4