2.Активаторы калиевых каналов

Очень сильным пероральным вазодилалатором является миноксидил. Его эффект проявляется посредством открытие калиевых каналов мембран гладкой мускулатуры, что способствует выходу К+ из клетки, стабилизации мембраны и ее потенциала покоя. Уменьшается поступление Са++ в клетку, снижается тонус гладких мышц.

Миноксидил оказывает периферическое сосудорасширяющее действие в отношении артериол, на вены не действует. Гипотензия обеспечивается понижением ОПСС. При этом возникает рефлекторная тахикардия (как результат стимуляции симпатической системы) и компенсаторная активация ренин–ангиотензин-альдостероновой системы, наблюдается задержка натрия и воды. Поэтому миноксидил целесообразно сочетать с бета-адреноблокаторами и диуретиками.

Хорошо всасывается из ЖКТ, метаболизирует в печени с образованием конъюгатов, Т ½ составляет 4 часа. Но гипотензивный эффект после однократного приема может сохраняться более 24 часов, что связано с присутствием активного метаболита – миноксидила сульфата.

Назначают миноксидил внутрь при тяжелых формах гипертонической болезни, резистентных к другим группам препаратов. Оказывает разнообразные побочные эффекты – сердцебиение, стенокардия, отеки, головные боли, потливость, гипертрихоз (усиленный рост волос).

Активатором калиевых каналов является диазоксид. Это артериальный вазодилататор для парентерального введения, который используют при неотложных гипернензивных состояниях.

Препараты:

Миноксидил – таблетки 0,0025, 0,01 г.

3.Донаторы оксида азота

Натрия нитропруссид. Na2[Fe(CN)5NO] мощное миотропное средство, оказывает прямое влияние на артерии и вены (крупные, средние, мелкие). Обладает очень сильным гипотензивным действием, уменьшает ОПСС. Снижает нагрузку на сердце, т.к. уменьшается венозный возврат, увеличивает коронарный и почечный кровоток.

В механизме действия ведущая роль принадлежит группе NO, которая через группу CN–соединена с Fe. Оксид азота является эндотелиальным релаксирующим фактором. Препарат из ЖКТ не всасывается. При внутривенном введении эффект наступает через 3 минуты; длительность – 5-10 минут, вводят внутривенно капельно.

Показания: гипертонический криз, управляемая гипотония, острая сердечная недостаточность и др.

Побочные эффекты: рефлекторная тахикардия, головные боли, резко выраженная гипотензия. Из-за высокой эффективности и быстрого начала действия, необходимо постоянно контролировать величину АД. Быстрое или длительное введение приводит к накоплению CN и может закончиться летально.

Гидралазин (Апрессин) – в его молекуле имеется гидролазиновая группа, способная задерживать инактивацию сосудорасширяющих факторов, в том числе и оксида азота.

Действует гидралазин на артерии и артериолы, уменьшая ОПСС, улучшает кровоснабжение мозга и почек.

Выраженная гипотензия под влиянием препарата рефлекторно активизирует симпатическую нервную систему, усиливается сердечный выбром, возникает тахикардия, что может привести к появлению приступов стенокардии. Увеличивается выход ренина, объем плазмы и внеклеточной жидкости.

К другим осложнениям относятся головная боль, тошнота, анорексия, сердцебиение, потливость, приливы, нарушение функции ЖКТ. Возможна идеосинкразия, характеризующаяся синдромом системной красной волчанки (у 10-20 % пациентов). В редких случаях возникает импотенция, невропатия, психозы и другие осложнения.

Апрессин может использоваться перорально и парентерально. Однако фармакокинетика вещества генетически обусловлена и значительно варьирует у разных больных, кроме этого она сильно изменяется при комбинации с другими препаратами. Все выше изложенное осложняет практику использования гидралазина.

4. Отравление ягодами белладонны или белены черной. В ягодах содержатся м-холиноблокатор. Помощь: для снятия возбуждения бензодиазепины. В качестве антидота изостегнин. Другие меры: охлаждение организма и помещения должно быть без источника света, темное, прохладное и влажное.

Билет 9.

1. Неизбирательные β-адреноблокаторы

Пропранолол Сродство пропранолола к β1 и β2-адренорецепторам одинаковое; он не обладает внутренней симпатомиметической активностью и не реагирует c а-адренорецепторами.

Фармакокинетика. Обладая высокой жирорастворимостью, пропранолол почти полностью всасывается из ЖКТ. Однако значительная его часть подвергается метаболизму при первом прохождении через печень, и поэтому в среднем лишь 25% принятой внутрь дозы попадает в системный кровоток. Кроме того, интенсивность этого метаболизма подвержена значительным индивидуальным колебаниям, вследствие чего разница в сывороточной концентрации пропранолола после приема внутрь одной и той же дозы у разных больных может различаться в 20 раз; соответственно различаются и дозы, необходимые для клинического эффекта.

Надолол Препарат обладает примерно одинаковым сродством к β1- и β2-адренорецепторам. Хинидиноподобного действий и внутренней симпатомиметической активности у него нет. Основная особенность надолола — длительное действие.

фармакокинетика. Надолол обладает высокой водорастворимо-стью и не полностью всасывается из ЖКТ: его биодоступность составляет около 35% (Frishman, 1981). Индивидуальные различия в фармакокинетике у надолола меньше, чем у пропранолола.

Лабеталол Гипотензивный эффект лабеталола связан с его действием как на a1-, так и на p-адренорецепторы. Блокада a1-адренорецепторов сопровождается расслаблением гладких мышц сосудов и расширением последних (особенно в положении стоя). Блокада β1-адренорецепторов приводит к подавлению рефлекторной симпатической стимуляции сердца.

Фармакокинетика. Хотя лабеталол почти полностью всасывается из ЖКТ, он в значительной степени метаболизируется при первом прохождении через печень. Поэтому его биодоступность составляет лишь 20—40% и подвержена значительным индивидуальным колебаниям

Избирательные β1-адреноблокаторы

Метопролол Это избирательный β1-адреноблокатор, не обладающий внутренней симпатомиметической активностью. Фармакокинетика. Метопролол почти полностью всасывается из ЖКТ, но он в значительной степени метаболизируется при первом прохождении через печень, и поэтому его биодоступность составляет лишь около 40%.

Атенолол Это избирательный β1-адреноблокатор без внутренней симпатомиметической активности (Wadworth et al., 1991). Атенолол обладает высокой водорастворимостью и поэтому плохо проникает через гематоэнцефалический барьер. Татенолола несколько выше, чем метопролола.

Фармакокинетика. Атенолол всасывается из ЖКТ лишь на 50%, но зато большая часть от этого количества поступает в системный кровоток.

Ацебутолол Это избирательный β1-адреноблокатор с умеренной внутренней симпатомиметической активностью. Фармакокинетика. Ацебутолол хорошо всасывается из ЖКТ и далее быстро превращается в активный метаболит (диацетолол), который в основном и обусловливает β-адреноблокирующую активность препарата.

Побочные эффекты

- сердечную недостаточность

- блокада β2-адренорецепторов гладких мышц бронхов.

-гипогликемия

2. Галогеносодержащие антисептики представлены препаратами, содержащими хлор и йод. Наиболее активны антисептики, содержащие элементарные галогены или освобождающие их. Важное значение имеет образование хлорноватистой кислоты (HOCl), являющейся сильным окислителем. Одним из препаратов, отщепляющих хлор, является хлорамин Б, обладающий антисептическими и дезодорирующими1 свойствами. Его применяют для обеззараживания выделений больных (например, при брюшном тифе, холере, туберкулезе и др.), предметов обихода, неметаллического инструментария, а также для обработки рук и инфицированных раневых поверхностей. К числу эффективных хлорсодержащих антисептиков относится производное бигуанида хлоргексидин (хибитан). Он оказывает антибактериальное и фунгицидное действие. Применяется для обработки рук хирурга, операционного поля, ран, мочевого пузыря, а также для стерилизации инструментов. При обработке рук хирурга возможны сухость кожи, дерматиты.

К хлорсодержащим препаратам относится также пантоцид, используемый для обеззараживания воды.

В качестве антисептика широко используется раствор йода спиртовой, который характеризуется также раздражающим и отвлекающим действием.

Кроме того, к препаратам, содержащим элементарный йод, относится раствор Люголя (состоит из 1 части йода, 2 частей калия йодида и 17 частей воды), применяемый для смазывания слизистой оболочки глотки и гортани при воспалительных процессах.

3. При повторном применении лекарственных средств действие их может изменятся как в сторону нарастания эффекта, так и его уменьшения.

Увеличение эффекта ряда веществ связано с их способностью к кумуляции. Под материальной кумуляцией имеют ввиду накопление в организме фармакологического вещества. Это типично для длительнодействующих препаратов, которые медленно выделяются или стойко связываются в организме. Накопление вещества при его повторных назначениях может быть причиной токсических эффектов. В связи с этим дозировать такие препараты нужно с учетом кумуляции, постепенно уменьшая дозу или увеличивая интервалы между приемами препарата. Суммируются лишь его нейротропные эффекты. Функциональная кумуляция происходит также при применении ингибиторов МАО.

Снижение эффективности веществ при их повторном применении – привыкание наблюдается при использовании разнообразных препаратов. Оно может быть связано с уменьшением всасывания вещества, увеличением скорости его инактивации и/или повышением интенсивности выведения. Возможно, что привыкание к ряду веществ обусловлено снижением чувствительности к ним рецепторных образований или уменьшением их плотности в тканях.

В случае привыкания для получения исходного эффекта дозу препарата необходимо повышать или одно вещество заменять другим. При последнем варианте следует учитывать, что существует перекрестное привыкание к веществам, взаимодействующим с теми же рецепторами (субстратами).

Основным видом привыкания является тахифилаксия – привыкание, возникающее очень быстро, иногда после первого введения препарата. Так, например, эфедрин при повторном введении с интервалом в 10-20 минут вызывает меньший подъем АД, чем при первой инъекции.

К некоторым веществам при их повторном введении развивается лекарственная зависимость. она проявляется непреодолимым стремлением к приему вещества, обычно с целью повышения настроения, улучшения самочувствия, устранения неприятных переживаний и ощущений, в том числе возникающих при отмене веществ, вызывающих лекарственную зависимость. Различают психическую и физическую лекарственную зависимость. В случае психической лекарственной зависимости прекращение введения препаратов вызывает лишь эмоциональный дискомфорт. При приеме некоторых веществ развивается физическая зависимость. Это более выраженная степень зависимости. Отмена препарата в данном случае вызывает тяжелое состояние, которое, помимо резких психических изменений, проявляется разнообразными и часто серьезными соматическими нарушениями, связанные с расстройством функций многих систем организма вплоть до смертельного исхода. Это так называемый синдром абстиненции, или явления лишения.

4. У больной гипертиреоз. Применяла меркозалил или циокад. Все соединения содержащие серу и гетероцикл нарушают функцию белого ростка костного мозга. Шея увеличивается из-за зоба. Мех-м зобогенного эффекта. Подавление синтеза Т3, Т5. Нет Т3 И Т4 в крови . Нет разрушения Т3, Т4 в печени.Не восвобождается I2 который должен угнетать активность ДТГ, следовательно ДТГ увеливается и разрастается щитовидная железа. Для профилактики йотиды или небольше дозы Т4.

Билет 10.

1. Выделяют α- и β-адренорецепторы. Основные α-адренорецепторы представлены α 1- и α2-адренорецепторами. α 1-Адренорецепторы локализуются постсинаптически, α2-адренорецепторы - пресинаптически и вне синапсов. Физиологическая роль пресинаптических α2-адренорецепторов заключается в их участии в системе обратной отрицательной связи, регулирующей высвобождение норадреналина. Возбуждение этих рецепторов норадреналином (или другими веществами, обладающими α2-адреномиметической активностью) тормозит высвобождение норадреналина из варикозных утолщений. α2-Адренорецепторы расположены и на мембранах эффекторных клеток, вне синапсов. Предполагают, что в сосудах они локализуются в неиннервируемом (внутреннем) слое. Очевидно, они возбуждаются в основном циркулирующим в крови адреналином.

К синтетическим препаратам, блокирующим α1- и α2-адренорецепторы, относятся фентоламин и тропафен

Фентоламин (регитин) - это производное имидазолина. Характеризуется выраженным , но кратковременным α-адреноблокирующим действием (10-15 мин при внутривенном введении). Снижает артериальное давление, что обусловлено его α-адреноблокирующим и миотропным спазмолитическим действием. Вызывает тахикардию (отчасти за счет блока пресинаптических α2-адренорецепторов). Повышает моторику желудочно-кишечного тракта, увеличивает секрецию желез желудка. На гипергликемический эффект адреналина фентоламин почти не влияет. Из желудочно-кишечного тракта всасывается плохо. Выделяются фентоламин и его метаболиты почками.

Тропафен относится к сложным эфирам тропина. Сочетает в себе достаточно высокую α-адреноблокирующую активность и некоторые атропиноподобные свойства, в связи с чем вызывает понижение артериального давления и тахикардию. Тропафен является антагонистом α-адреномиметиков. Отличается довольно продолжительным α-адреноблокирующим действием (измеряется часами) и превосходит в этом отношении фентоламин и дигидрированные алкалоиды спорыньи.

К полусинтетическим препаратам относятся дигидрированные алкалоиды спорыньи - дигидроэрготоксин и дигидроэрготамин.

Дигидрированные алкалоиды спорыньи отличаются от естественных более выраженным α-адреноблокирующим эффектом, отсутствием стимулирующего влияния на миометрий (небеременной матки), меньшим сосудосуживающим действием и более низкой токсичностью. Наиболее важным эффектом а-адреноблокаторов является расширение периферических сосудов. С этим связано их применение при различных нарушениях периферического кровообращения (эндартериит, болезнь Рейно и др.), в том числе при шоке (геморрагическом, кардиогенном), для которого типичен спазм артериол.

Рассмотренные препараты блокируют как пост-, так и пресинаптические α-адренорецепторы (α 1 и α2). Следует учитывать, что блок пресинаптических а2-адренорецепторов нарушает физиологическую ауторегуляцию высвобождения медиатора норадреналина. В результате нарушения отрицательной обратной связи происходит его избыточное высвобождение, способствующее восстановлению адренергической передачи.

К препаратам, обладающим преимущественным влиянием на постсинаптические α1-адренорецепторы, относится празозин. По α1-адреноблокирующей активности он превосходит фентоламин примерно в 10 раз. Основной эффект празозина - понижение артериального давления. Этот эффект обусловлен снижением тонуса артериальных и в меньшей степени венозных сосудов, уменьшением венозного возврата и работы сердца. Препарат эффективен при введении внутрь. Действие его наступает через 30- 60 мин и сохраняется в течение 6-8 ч.

Применяют празозин в качестве антигипертензивного средства; назначают обычно внутрь.

α1-Адреноблокаторы (тамсулозин, теразозин, альфузозин и др.) используют также при доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Преимущественным действием на α1A-адренорецепторы предстательной железы обладает тамсулозин (омник). В отличие от других α1-адреноблокаторов тамсулозин лишь в незначительной степени влияет на системную гемодинамику.

Тамсулозин принимают внутрь один раз в сутки. Всасывается почти полностью. Метаболизируется в печени. Выделяются препарат и метаболиты почками (лишь 10% в неизмененном виде). t1/2 = 12-19 ч. Из побочных эффектов возможны головокружение, нарушение эякуляции, головная боль, сердцебиение и др.

2. Витамины В. Тиамин (витамин B1) в больших количествах содержится в отрубях семян хлебных злаков, рисе, горохе, дрожжах и других продуктах растительного и животного происхождения. Тиамин, всасываясь из кишечника, фосфорилируется и превращается в тиаминпирофосфат. При недостаточности тиамина резко нарушаются углеводный обмен, а затем и другие виды метаболизма. В крови и тканях накапливаются пировиноградная и молочная кислоты. В1-гиповитаминоз приводит к развитию полиневрита, мышечной слабости, нарушению чувствительности. В тяжелых случаях недостаточности этого витамина (при заболевании бéри-бéри) могут возникать парезы и параличи. Нарушаются также функции сердечно-сосудистой системы. Нередко развивается сердечная недостаточность, которая сопровождается тахикардией, дилатацией сердца, отеками. Наблюдаются и диспепсические явления. При парентеральном введении солей тиамина (в мышцу) биодоступность препаратов достаточно высокая. Из кишечника их всасывание лимитировано. Следует учитывать, что при повышенной щелочности среды тиамин разрушается. Определенные количества тиамина депонируются в тканях. Из организма тиамин и продукты его превращения выделяются почками.

Применяют тиамин при его недостаточности, при неврите, невралгиях, парезах, радикулите, при ряде кожных заболеваний, а также при патологических состояниях желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы.

Для практического применения выпускают тиамина бромид и тиамина хлорид1 (назначают внутрь и парентерально).

Токсические эффекты при применении препаратов тиамина обычно не возникают. Иногда наблюдаются аллергические реакции.

Рибофлавин2 (витамин В2) содержится в больших количествах в печени, почках, яйцах, молочных продуктах, дрожжах, зерновых злаках.

Всасываясь из кишечника, рибофлавин при участии АТФ фосфорилируется и превращается в следующие коферментные формы (см. структуры): ФМН и ФАД. Оба кофермента принимают участие в окислительно-восстановительных процессах в составе дегидрогеназ и оксидаз. Группу ферментов, в состав которых входит рибофлавин, обычно называют флавиновыми ферментами.

При недостаточности рибофлавина развивается ангулярный стоматит (хейлоз) - образуются трещины в углах рта, на губах. Наблюдаются также глоссит (сосочки языка сглажены, цвет языка пурпурный с синеватым оттенком), поражение кожи у носа и около ушных раковин. Типичен васкулярный кератит (расширение сосудов конъюнктивы вокруг роговиц). Возникают светобоязнь, слезотечение. Иногда наблюдается нарушение зрения в темноте (гемералопия). Недостаточность рибофлавина нередко приводит к анемии. Из желудочно-кишечного тракта рибофлавин всасывается хорошо. В значительных количествах депонируется в тканях. Выделяется почками.

Применяют рибофлавин при его недостаточности, а также при кератите, конъюнктивите, ирите, при ряде кожных и инфекционных заболеваний, лучевой болезни. Назначают внутрь и местно.

Кислота пантотеновая2 (витамин B5) в природе имеет очень широкое распространение. Особенно большие ее количества обнаружены в дрожжах, печени, яйцах, икре рыб, зерновых культурах, цветной капусте. Кислота пантотеновая синтезируется микрофлорой кишечника.

Основная функция кофермента А заключается в том, что он является акцептором и переносчиком кислотных (ацильных) остатков. Недостаточности кислоты пантотеновой у людей практически не бывает.

Из желудочно-кишечного тракта кислота пантотеновая всасывается хорошо. В больших количествах обнаруживается в ряде органов: сердце, печени, почках, надпочечниках. Выделяется в неизмененном виде (2/3 - почками, 1/3 - кишечником). Токсичность кальция пантотената низкая. Из побочных эффектов иногда наблюдаются диспепсические явления.

Витамином В6 принято обозначать 3 соединения: пиридоксин (пиридоксол), пиридоксаль и пиридоксамин

Основной коферментной формой, в которую превращаются пиридоксин, пиридоксаль и пиридоксамин, является пиридоксальфосфат (кроме того, образуется пиридоксаминфосфат). Пиридоксальфосфат участвует в очень многих процессах азотистого обмена: трансаминировании, дезаминировании и декарбоксилировании аминокислот, метаболизме триптофана, аминокислот, содержащих серу, оксиаминокислот и др.

Следует иметь в виду, что причиной недостаточности витамина В6 может быть длительное лечение противотуберкулезными препаратами из группы гидразидов изоникотиновой кислоты (изониазид и др.), которые угнетают синтез пиридоксальфосфата. Если при этом развиваются периферические невриты, их устраняют с помощью пиридоксина. Из пищеварительного тракта пиридоксин всасывается хорошо. В организме подвергается химическим превращениям. Его метаболиты выводятся почками.

Для медицинской практики выпускают пиридоксина гидрохлорид. Его применяют при недостаточности витамина В6 на фоне приема гидразидов изоникотиновой кислоты, антибиотиков, при большой физической нагрузке, при токсикозе беременных. Используют препарат также при лечении паркинсонизма, неврита, радикулита, лучевой болезни, гепатита легкой и средней тяжести, ряда кожных заболеваний. Вводят его внутрь и парентерально. Переносится препарат хорошо. Иногда возникают аллергические реакции.

Наряду с пиридоксином по тем же показаниям используют его коферментную форму пиридоксальфосфат.

Говоря о витамине В12, обычно имеют в виду цианокобаламин (см. химическую структуру). Однако активностью витамина В12 обладает и ряд других аналогов и производных цианокобаламина (в том числе природного происхождения). Таким образом, понятие «витамин В12» приобрело собирательный характер. В особенно больших количествах В12 содержится в говяжьей печени и почках. В природе синтезируется только микроорганизмами. Этот путь используется и при промышленном получении витамина В12. Синтез витамина В12 микроорганизмами в толстой кишке человека для баланса витамина В12 не имеет значения, так как его всасывание происходит главным образом в тонкой кишке.

Основная функция активных коферментных форм витамина В12 (кофермента В124 и метилкобаламина5) - перенос подвижных метильных групп (процесс трансметилирования) и водорода. Благодаря этим процессам осуществляется влияние на обмен белков и нуклеиновых кислот (посредством участия в синтезе метионина, ацетата, дезоксирибонуклеотидов и др.). Витамин В12 необходим для процесса кроветворения, образования эпителиальных клеток, функционирования нервной системы (участвует в образовании миелина), роста и процессов регенерации.

Всасывается цианокобаламин («внешний фактор Касла») в тонкой кишке. Это происходит после его взаимодействия в желудке с «внутренним фактором Касла». Последний представляет собой гликопротеин, необходимый для абсорбции

цианокобаламина. Переносится препарат хорошо. Иногда вызывает повышение свертываемости крови. При превышении обычного числа эритроцитов и лейкоцитов дозу цианокобаламина снижают.