Билет 32
-
Кардиотонические средства стероидной структуры.
Сердечные гликозиды - это вещества растительного происхождения, которые оказывают выраженное кардиотоническое действие. Они повышают работоспособность миокарда, обеспечивая наиболее экономную и эффективную деятельность сердца. Сердечные гликозиды используются при лечении сердечной недостаточности, которая развивается на фоне ишемической болезни сердца, поражениях миокарда разной этиологии, при нарушениях ритма сердечных сокращений.
Сердечные гликозиды состоят из несахаристой части (агликона) и сахаров (гликона). Основой агликона является стероидная структура, связанная с ненасыщенным лактоновым кольцом. Гликон может быть представлен разными сахарами: D-дигитоксозой, D-глюкозой, D-цимарозой, D-рамнозой и др. Число сахаров в молекуле - от 1 до 4. Иногда к сахаристой части присоединен остаток уксусной кислоты. Кардиотонический эффект связывают с агликоном. От гликона зависят растворимость гликозидов и их фиксация в тканях. Гликон влияет также на активность и токсичность соединений.
Сердечные гликозиды легко подвергаются гидролизу. Для предупреждения этого процесса ферменты можно ингибировать.
В медицинской практике применяют препараты сердечных гликозидов, получаемые из следующих растений:
• наперстянки пурпуровой - дигитоксин;
• наперстянки шерстистой - дигоксин, целанид; • строфанта Комбѐ - строфантин К; • ландыша - коргликон;
• горицвета - настой травы горицвета.
Наибольший интерес представляют индивидуальные гликозиды. Простые, галеновы и новогаленовы препараты утрачивают свое значение.
Основным свойством сердечных гликозидов является их избирательное действие на сердце. Главную роль в фармакотерапевтическом эффекте играет усиление систолы (кардиотоническое действие, положительное инотропное3 действие), связанное с прямым влиянием препаратов на миокард. Систолическое сокращение становится более энергичным и быстрым. На ЭКГ: укорочением интервала Q-T; снижение сегмента S-T ниже изоэлектрической линии, уменьшение, сглаживание или инверсия зубца T. При сердечной недостаточности сердечные гликозиды увеличивают ударный и минутный объем сердца. Работа сердца повышается без увеличения потребления им кислорода.
Механизм кардиотонического действия сердечных гликозидов связан с их ингибирующим влиянием на Nа+,К+-АТФ-азу мембраны кардиомиоцитов. Это приводит к нарушению тока Na+ и К+. В итоге содержание К+ внутри кардиомиоцитов снижается, а Na+ - повышается. При этом разница между внутри- и внеклеточной концентрацией Na+ уменьшается, что понижает трансмембранный Na+/Са2+-обмен. Последнее снижает интенсивность выведения Са2+, что способствует увеличению его содержания в саркоплазме и накоплению в саркоплазматическом ретикулуме. Это стимулирует поступление извне дополнительных количеств Са2+ в кардиомиоциты через кальциевые L-каналы. На этом фоне потенциал действия вызывает повышенное высвобождение Са2+ из саркоплазматического ретикулума. При этом увеличивается содержание свободных ионов Са2+ в саркоплазме, что и обеспечивает кардиотонический эффект. Ионы Са2+ взаимодействуют с тропониновым комплексом и устраняют его тормозное влияние на сократительные белки миокарда. Происходит взаимодействие актина с миозином, что проявляется быстрым и сильным сокращением миокарда.
Работа сердца повышается на фоне урежения сердечного ритма (отрицательное хронотропное действие) и удлинения диастолы. Это создает наиболее экономный режим работы сердца: сильные систолические сокращения сменяются достаточными периодами «отдыха» (диастолы), благоприятствующими восстановлению энергетических ресурсов в миокарде. Урежение ритма сердечных сокращений в значительной степени связано с кардио-кардиальным рефлексом. Под воздействием сердечных гликозидов возбуждаются окончания чувствительных нервов сердца и рефлекторно, через систему блуждающих нервов возникает брадикардия. Определенную роль играет усиление рефлексов на сердце с механорецепторов синоаортальной зоны во время систолы в результате повышения артериального давления. На ЭКГ наблюдается увеличение интервала Р-Р. Сердечные гликозиды, оказывая прямое угнетающее влияние на проводящую систему сердца и тонизируя блуждающий нерв, снижают скорость проведения возбуждения (отрицательное дромотропное действие). Рефрактерный период атриовентрикулярного узла и пучка Гиса увеличивается. Интервал Р-Q становится более продолжительным. В токсических дозах сердечные гликозиды могут вызывать предсердно-желудочковый блок. В больших дозах сердечные гликозиды повышают автоматизм сердца. Это приводит к образованию эктопических очагов возбуждения, генерирующих импульсы независимо от синусного узла. Возникают аритмии. В малых дозах сердечные гликозиды повышают возбудимость миокарда (положительное батмотропное действие). Это проявляется в снижении порога возбудимости миокарда в ответ на поступающие к нему стимулы. В больших дозах сердечные гликозиды понижают возбудимость мышцы сердца.
При сердечной недостаточности повышение под влиянием сердечных гликозидов его минутного объема положительно сказывается на кровообращении в целом: уменьшается венозный застой, венозное давление падает и отеки постепенно исчезают; артериальное давление не изменяется или повышается; общее периферическое сопротивление сосудов уменьшается, кровоснабжение и оксигенация тканей улучшаются; нарушенные функции внутренних органов восстанавливаются; диурез увеличивается, что способствует выведению из организма избыточной жидкости.
.
По активности сердечные гликозиды различаются довольно существенно. Активность сердечных гликозидов наиболее часто обозначают лягушачьими единицами действия (ЛЕД). Биологическая активность строфантина К и конваллятоксина значительно выше, чем гликозидов наперстянки - дигитоксина и целаида.
Различия сердечных гликозидов заключаются в длительности латентного периода действия и скорости нарастания эффекта. При внутривенном введении строфантин и конваллятоксин начинают действовать на сердце через 5-10 мин, а целанид - через 5-30 мин. При введении дигоксина внутрь эффект развивается через 30 мин, а при приеме дигитоксина - примерно через 2 ч. При применении веществ в равноэффективных дозах и одинаковом пути их введения максимальный эффект особенно быстро наступает у строфантина и конваллятоксина1 (через 30 мин-1,5 ч), далее следуют целанид и дигоксин (1-5 ч), затем - дигитоксин (4-12 ч). Длительность кардиотонического влияния сердечных гликозидов определяется скоростью их инактивации в организме, связыванием с белками плазмы и скоростью выведения. Препараты строфанта, горицвета и ландыша выводятся обычно в течение суток или несколько дольше. Особенно продолжительный эффект вызывает дигитоксин (элиминация длится 2-3 нед). Промежуточное положение занимают дигоксин и целанид (время их выведения 3-6 дней).
Чем продолжительнее действуют сердечные гликозиды, тем больше они кумулируют. Особенно выраженная кумуляция отмечена для дигитоксина. Связано это с медленно протекающими процессами инактивации и выведения дигитоксина из организма (t1/2 ≈ 160 ч).
Примерно 7/8 введенной дозы строфантина выводится в первые 24 ч, поэтому при его применении кумуляция выражена в небольшой степени.
Всасываются препараты сердечных гликозидов из желудочно-кишечного тракта неодинаково. Очень хорошо всасываются более липофильные дигитоксин (90- 95%) и дигоксин (50-80%), хорошо - целанид (20-40%). Очень плохо всасывается (2-5%) и частично разрушается строфантин. Гликозиды ландыша в пищеварительном тракте разрушаются. Поэтому энтерально целесообразно вводить дигоксин. Внутрь принимают также настой травы горицвета.
После всасывания сердечные гликозиды распределяются по разным органам и тканям. В сердце обнаруживается не более 1% от введенной дозы. Часть вводимых гликозидов обратимо связывается с альбуминами плазмы. Биотрансформации сердечные гликозиды подвергаются в печени. Выделяются сердечные гликозиды и продукты их превращения в основном почками, а также с желчью.
Применяют сердечные гликозиды при острой и хронической сердечной недостаточности. При острой сердечной недостаточности вводят сердечные гликозиды с коротким латентным периодом (строфантин, коргликон). Основным препаратом для введения внутрь при хронической сердечной недостаточности является дигоксин. Иногда гликозиды (в основном препараты наперстянки) назначают при сердечных аритмиях (при мерцательной аритмии, при пароксизмальной предсердной и узловой тахикардии). Вводят сердечные гликозиды чаще внутрь (препараты наперстянки, горицвета) и внутривенно (строфантин, дигоксин, целанид, коргликон), иногда - внутримышечно и ректально.
Противопоказания - неполный предсердно-желудочковый блок, выраженная брадикардия, острый инфекционный миокардит.
Токсические явления связаны с передозировкой сердечных гликозидов. Чаще это наблюдается при использовании препаратов наперстянки с выраженной способностью к кумуляции. Интоксикация препаратами наперстянки проявляется кардиальными и экстракардиальными нарушениями. При этом возникают разнообразные аритмии, частичный или полный предсердно-желудочковый блок. Наиболее частая причина смерти от отравлений - мерцание желудочков. Со стороны других систем отмечаются ухудшение зрения, утомляемость, мышечная слабость, диспепсические явления , могут быть психические нарушения (возбуждение, галлюцинации), головная боль, кожные высыпания.
Лечение отравления направлено на устранение неблагоприятных изменений функций сердца. Помимо отмены препарата или уменьшения его дозы, применяют ряд физиологических антагонистов. С учетом того, что сердечные гликозиды вызывают снижение содержания ионов калия в кардиомиоцитах, показано применение препаратов калия (калия хлорид, калий нормин и др.). Вводят их в таких количествах, чтобы содержание ионов калия в сыворотке крови не превышало обычных величин. Препараты калия используют для предупреждения токсического влияния гликозидов на сердце, особенно нарушений ритма сердечных сокращений. С этой же целью назначают препараты магния (магния оротат), а также панангин и аналогичные ему по составу таблетки «Аспаркам». При аритмиях используют дифенин, лидокаин, амиодарон, оказывающие противоаритмическое действие. При предсердно-желудочковом блоке для устранения влияния блуждающего нерва на сердце назначают атропин. Исходя из того что в действии сердечных гликозидов принимают большое участие ионы кальция, предложено использовать препараты, связывающие ионы кальция и понижающие их содержание в сыворотке крови. Такими свойствами обладают динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, а также цитраты.
-
Лекарственные средства, влияющие на миометрий.
Вещества, влияющие на сократительную активность и тонус матки, подразделяют на следующие группы:
I. Средства, влияющие преимущественно на сократительную активность миометрия
Усиливающие сократительную активность 1. Гормоны и препараты задней доли гипофиза - Окситоцин Питуитрин 2. Препараты простагландинов - Динопрост Динопростон Ослабляющие сократительную активность 1.Вещества, стимулирующие преимущественно β2 -адренорецепторы - Фенотерол Сальбутамол 2.Средства для наркоза - Натрия оксибутират 3. Разные средства - Магния сульфат
II. Средства, повышающие преимущественно тонус миометрия
Препараты растительного происхождения (алкалоиды и препараты спорыньи) Эргометрина малеат Экстракт спорыньи густой
Эрготамина гидротартрат Эрготал Синтетические средства Котарнина хлорид
III. Средства, понижающие тонус шейки матки
Атропина сульфат Динопрост Динопростон
Гормон задней доли гипофиза окситоцин. Получен синтетически. Он вызывает усиление сократительной активности миометрия. Беременная матка более чувствительна к окситоцину, чем небеременная. Эффект окситоцина возрастает с увеличением срока беременности, достигает максимума во время родов и сохраняется на высоком уровне еще несколько дней. Под влиянием окситоцина амплитуда и частота сокращений миометрия увеличиваются. Одновременно возрастает тонус миометрия. Окситоцин способствует также секреции молока и его выделению. В основном окситоцин назначают, чтобы вызывать и стимулировать роды. Его используют при кровотечениях и атонии матки в послеродовом периоде. Вводят окситоцин внутривенно капельно в растворе глюкозы.
Окситоцин содержится также в питуитрине. Последний является водным экстрактом задней доли гипофиза убойного скота. Помимо окситоцина, питуитрин содержит вазопрессин. Вследствие наличия вазопрессина он повышает артериальное давление. В акушерско-гинекологической практике используют по тем же показаниям, что и окситоцин. Вводят подкожно и внутримышечно.
Многие из простагландинов оказывают выраженное стимулирующее действие на миометрий матки во все сроки беременности, а некоторые простагландины - и в отношении небеременной матки.Динопрост (простагландин F2a) обладает выраженным стимулирующим влиянием на миометрий. Он вызывает ритмические сокращения и повышение тонуса беременной и небеременной матки наряду с расширением шейки матки. Спектр действия динопроста не ограничивается миометрием. Динопрост отчетливо повышает тонус бронхиальных мышц. Этот препарат увеличивает сердечный выброс, учащает ритм сердца. В дозах, применяемых в акушерско-гинекологической практике, динопрост на системное артериальное давление практически не влияет, а в больших дозах несколько повышает его. Он суживает легочные сосуды, повышает моторику желудочно-кишечного тракта.Под влиянием динопроста увеличивается проницаемость сосудов. Для действия этого вещества типична дегенерация желтого тела (лютеолиз). Динопрост применяют для проведения медицинских абортов (внутривенно, внутримышечно, интравагинально, интрацервикально, экстра- и интраамниально) и иногда с целью ускорения родов (вводят внутривенно, внутрь).
Простагландины как родостимулирующие средства отличаются от окситоцина тем, что расслабляют шейку матки, не вызывают желтуху у новорожденных и не задерживают в организме воду. Однако при применении простагландинов может развиваться чрезмерная стимуляция сократительной активности миометрия с нарушением кровоснабжения матки и плаценты.
При назначении простагландинов возникают тошнота, диарея, головная боль, преходящее повышение температуры; при внутривенном введении возможны флебиты.
К средствам, ослабляющим сократительную активность миометрия, относятся препараты, стимулирующие β2-адренорецепторы матки, - фенотерол, сальбутамол. Их назначают для задержки преждевременно наступающих родов. Эффективность их достаточно высока. Они не обладают избирательностью действия в отношении миометрия. Одновременно с расслаблением мускулатуры матки наблюдаются побочные эффекты, связанные с возбуждением β2-адренорецепторов разной локализации, и некоторая стимуляция β1-адренорецепторов. Фенотерол при энтеральном введении действует быстрее, но кратковременнее, чем сальбутамол. Снижение содержания фенотерола в плазме на 50% происходит примерно через 7 ч. Основное его количество выделяется почками, около 15% - пищеварительным трактом. Оба препарата вызывают некоторую тахикардию как у матери, так и у плода, а также гипергликемию у плода.
Средства, повышающие преимущественно тонус миометрия, используют для остановки маточных кровотечений. Принцип их действия заключается в стойком повышении тонуса миометрия и вследствие этого механическом сжатии мелких сосудов. С этой целью широко применяют алкалоиды спорыньи, ее галеновы и новогаленовы препараты и некоторые синтетические средства. Выделяют 3 группы алкалоидов.
-
Группа эрготамина - Эрготамин Эргозин Эрготаминин Эргозинин
-
Группа эрготоксина - Эргокристин Эргокорнин Эргокриптин Эргокристинин Эргокорнинин Эргокриптинин
-
Группа эргометрина - Эргометрин Эргометринин
Особенно выражено тонизирующее влияние на мышцу матки у эргометрина, а также у эрготамина. После введения препаратов этих алкалоидов наступает длительное тоническое сокращение миометрия. Эргометрин отличается от других алкалоидов эффективностью при приеме внутрь и отсутствием α-адреноблокирующей активности. При длительном применении или введении в больших дозах алкалоиды спорыньи вызывают спазм сосудов и повреждение эндотелия. Спазм сосудов связан с наличием α-адреномиметических свойств и с прямым миотропным действием этих алкалоидов.
Алкалоиды спорыньи оказывают определенное влияние и на ЦНС. Это проявляется успокаивающим эффектом, угнетением сосудодвигательного центра, подавлением сосудосуживающих рефлексов, стимуляцией центров блуждающих нервов и пусковой зоны рвотного центра.
Препараты индивидуальных алкалоидов спорыньи - эргометрина малеат, метилэргометрин, эрготамина гидротартрат, галеновы и новогаленовы препараты спорыньи, например экстракт спорыньи густой, смесь алкалоидов - эрготал, применяют для устранения маточных кровотечений. Их назначают для ускорения обратного развития матки в послеродовом периоде. Применение препаратов спорыньи может вызывать побочные эффекты: тошноту, рвоту, диарею, головную боль.
-
Лекарственная аллергия.
К отрицательным влияниям, оказываемым лекарственными веществами, относятся аллергические реакции, частота которых довольно велика. Возникают они независимо от дозы вводимого вещества. Лекарственные средства в данном случае выступают в роли антигенов (аллергенов). Лекарственные аллергииобычно подразделяются на 4 типа.
Тип I (немедленная аллергия). Данный тип гиперчувствительности связан с вов- лечением в реакцию IgE-антител. Проявляется это крапивницей, сосудистым отеком, ринитом, бронхоспазмом, анафилактическим шоком. Такие реакции возможны при применении пенициллинов, сульфаниламидов и др.
Тип II. При этом типе лекарственной аллергии IgG- и IgM-антитела, активируя систему комплемента, взаимодействуют с циркулирующими клетками крови и вызывают их лизис. Так, метилдофа может вызывать гемолитическую анемию, хинидин - тромбоцитопеническую пурпуру, ряд препаратов (например, анальгин) иногда являются причиной развития агранулоцитоза. Тип III. Очевидно, в развитии данного типа лекарственной аллергии принимают участие IgG-, а также IgM- и IgE-антитела (+ комплемент). Комплекс «антиген-антитело-комплемент» взаимодействует с сосудистым эндотелием и повреждает его. Возникает так называемая сывороточная болезнь. Проявляется она крапивницей, артралгией, артритом, лимфаденопатией, лихорадкой. Сывороточную болезнь могут вызывать пенициллин, сульфаниламиды, йодиды и другие препараты.
Тип IV. В данном случае реакция опосредуется через клеточные механизмы иммунитета, включающие сенсибилизированные Т-лимфоциты и макрофаги. Возникает при местном нанесении вещества и проявляется контактным дерматитом.
Лечение аллергических заболеваний следует начинать с выяснения природы аллергена (пыльца растений, медикамент, определенная пища и др.). Устранение контакта с аллергеном дает наилучший результат.
Если вследствие тех или иных причин не удается избежать воздействия аллергена и если природа его установлена, можно прибегнуть к специфической гипосенсибилизации: вводят малые дозы установленного аллергена, что снижает специфическую чувствительность к нему.
При необходимости (особенно при аллергии замедленного типа) в клинике используют неспецифическую гипосенсибилизацию с помощью препаратов группы иммунодепрессантов, которые подавляют иммуногенез.
Важное место в лечении аллергии занимают противоаллергические вещества, снижающие высвобождение и действие «медиаторов аллергии». Кроме того, в некоторых случаях возникает необходимость в симптоматической терапии (например, при анафилактическом шоке).
Весьма эффективно использование при аллергии блокаторов лейкотриеновых рецепторов, ингибиторов 5-липоксигеназы, регулирующей образование лейкотриенов. Перспективны также блокаторы рецепторов, с которыми взаимодействует фактор, активирующий тромбоциты.
-
Задача
Бромиды. Хорошо всасываются, плохо выделяются. Выделяются слизистыми оболочками. Увеличить выделение с помощью NaCl