Билет 35
1. ПРЕПАРАТЫ ГОРМОНОВ ГИПОТАЛАМУСА И ГИПОФИЗА
Гипофиз состоит из 3 долей: передней, задней и маловыраженной средней. Передняя и
средняя доли содержат железистые клетки и объединяются под названием «аденогипофиз».
Передняя доля продуцирует адренокортикотропный, соматотропный, тиреотропный,
фолликулостимулирующий, лютеинизирующий и лактотропный гормоны (табл. 20.1). Их
образование и освобождение регулируются специальными стимулирующими рилизинг гормонамии угнетающими гормонами (факторами) гипоталамуса..Синтез и выделение гормонов гипоталамуса и аденогипофиза регулируются по принципуобратной связи. Проявляется это в том, что активность центров гипоталамуса и гипофизазависит от концентрации циркулирующих в крови гормонов. Снижение содержания гормонов вкрови стимулирует гипоталамо-гипофизарную систему, а повышение сопровождаетсяугнетающим эффектом.Задняя доля, называемая нейрогипофизом, состоит из нервных окончаний и клеток,напоминающих глию (питуициты). В ней содержатся два гормона: окситоцин и вазопрессин(антидиуретический гормон). Эти гормоны образуются в нейросекреторных клетках, берущихначало в супраоптическом и паравентрикулярном ядрах гипоталамуса. Их аксоны приходятпо ножке гипофиза к его задней доле. Окончания этих аксонов вступают в тесный контакт скапиллярами нейрогипофиза, куда и высвобождаются окситоцин и вазопрессин (в нейронахоба гормона находятся в виде неактивного комплекса с белками - нейрофизином I и II).
Высвобождение обоих гормонов происходит под влиянием нервных импульсов.
Гормоны гипофиза нашли применение в разных областях медицинской практики. В качестве
лекарственных средств начинают использовать и некоторые гормоны гипоталамуса,
регулирующие секрецию гормонов передней доли гипофиза.
Образующийся в базофильных клетках передней доли гипофиза АКТГ является
полипептидом (состоит из 39 аминокислот). Осуществлен его синтез. N-концевая часть АКТГ
1-20 полностью сохраняет свойства целой молекулы гормона. АКТГ взаимодействует в коре
надпочечников со специфическими рецепторами на внешней поверхности клеточной
мембраны, стимулирует связанную с ними аденилатциклазу и повышает содержание в
клетках цАМФ. В итоге это способствует превращению холестерина в кортикостероиды. АКТГ
стимулирует продукцию главным образом глюкокортикоидов. В связи с этим физиологическое
действие последних и АКТГ аналогично (о глюкокортикоидах см. ниже). Существенным
отличием АКТГ является отсутствие при непродолжительном его применении угнетения
функции коры надпочечников, что обычно происходит при использовании кортикостероидов.
Однако при длительном введении АКТГ возможно «истощение» надпочечников. Препарат
АКТГ кортикотропин получают из гипофизов убойного скота. Дозируют в единицах действия
(ЕД). В желудочно-кишечном тракте он разрушается. В связи с этим вводят кортикотропин внутримышечнои внутривенно. Продолжительность действия около 6 ч.
Препараты АКТГ назначают редко - с диагностической целью или после длительного
применения глюкокортикоидов. Смысл последнего назначения АКТГ заключается в
стимуляции клеток коры надпочечников и восстановлении продукции эндогенных
кортикостероидов, которая угнетается глюкокортикоидами. Однако следует учитывать, что
длительное введение АКТГ в виде препарата кортикотропина подавляет высвобождение
гипоталамического гормона, стимулирующего в естественных условиях биосинтез и
выделение АКТГ.
Возможны побочные эффекты: отеки, повышение артериального давления, катаболическое
действие (преобладает распад белка), бессонница, задержка процессов регенерации и др.Следует также иметь в виду, что кортикотропин вызывает образование антител. Поэтому в
настоящее время предпочитают пользоваться его синтетическим аналогом тетракозактрином
(тетракозактид, синактен-депо, козинтропин; содержит 24 аминокислоты), у которого
иммуногенность выражена в небольшой степени.
Противопоказаниями к применению препаратов АКТГ являются тяжелые формы
гипертонической болезни, сахарного диабета, язвенная болезнь, острый эндокардит,
выраженная сердечная недостаточность.
Ацидофильные клетки передней доли гипофиза продуцируют гормон роста (соматотропин).
Он представляет собой белок, включающий 191 аминокислоту. Структура и активность
гормона роста человека и животных неодинаковы, т.е. гормон роста обладает видовой
специфичностью.
Считают, что многие виды действия соматотропного гормона опосредуются через белковые
факторы, образующиеся в печени (содержатся также в других тканях) и
названные соматомединами. Гормон роста стимулирует рост скелета и всего организма в
целом. Результатом его недостаточности является карликовый рост. При его гиперсекреции
до окончания роста и созревания возникает гигантизм, после прекращения роста -
акромегалия. Он оказывает анаболическое действие (синтез белка преобладает над его
распадом), о чем свидетельствует уменьшение выделения с мочой азотистых продуктов.
Очевидно, повышается транспорт аминокислот в клетку и активируется синтез РНК.
Задерживаются в организме также фосфор, кальций, натрий. В противоположность инсулину
гормон роста может вызывать гипергликемию (диабетогенное действие). Активирует липолиз.
В крови увеличивается содержание свободных жирных кислот. Гормон роста выделен в
очищенном виде, а также получен методом генной инженерии. Основное показание к
применению - карликовый рост. Вводят парентерально (в желудочно-кишечном тракте
разрушается).
Синтезирован аналог гормона роста соматрем (включает дополнительный метионин).
Из гипоталамуса выделен и синтезирован гормон, угнетающий высвобождение гипофизом
гормона роста, - соматостатин. Он представляет собой тетрадекапептид. Соматостатин
обнаружен также в периферических тканях. Помимо подавления секреции гормона роста, он
угнетает высвобождение глюкагона и многих гормонов пищеварительного тракта.
Осуществлен синтез соматостатина. При терапии акромегалии он оказался малопригодным,
так как действует кратковременно (t1/2 = 3-6 мин) и не обладает необходимой избирательностью действия (угнетает такжевысвобождение инсулина и глюкагона). Кроме того, он неэффективен при энтеральномвведении.Выпускается синтетический аналог соматостатина октреотид (сандостатин). Он являетсяоктапептидом. Эффект его сохраняется значительно дольше, чем у соматостатина. t1/2 ~ 100мин. Применяется при акромегалии, при апудомах (например, при карциноидных опухолях).Вводят подкожно 2-3 раза в сутки. Выпускается октреотид пролонгированного действия -сандостатин ЛАР.
Еще более длительное действие оказывает другой синтетический аналог соматостатина -
ланреотид. Вводят его внутримышечно 1 раз в 10-14 дней.
При акромегалии используют также дофаминомиметик бромокриптин, который угнетает
избыточную продукцию гормона роста.
Гипоталамус продуцирует гормон, стимулирующий высвобождение соматотропного гормона.
Структура его неизвестна.
Тиреотропный гормон (является гликопротеидом) стимулирует секрецию гормонов
щитовидной железы. Он влияет на поглощение йода щитовидной железой, йодирование
тирозина и синтез гормонов этой железы, а также эндоцитоз и протеолиз тиреоглобулина.
Кроме того, тиреотропный гормон повышает васкуляризацию щитовидной железы и вызывает
гипертрофию и гиперплазию ее клеток. Связывается со специфическими рецепторами на
плазматической мембране клеток.
Для практического применения выпускается препарат тиротропин, представляющий собой
очищенный экстракт передней доли гипофиза убойного скота. Активность выражается в
единицах действия - ЕД (используется биологическая стандартизация). Применяется в
сочетании с препаратами гормонов щитовидной железы при недостаточности
щитовидной железы, а также для дифференциальной диагностики микседемы. В последнем
случае по степени поглощения радиоактивного йода щитовидной железой на фоне действия
тиротропина определяют, связана микседема с первичным поражением щитовидной железы
или с недостаточностью гипофиза. Вводят препарат подкожно или внутримышечно.
Гипоталамический гормон, стимулирующий высвобождение тиреотропного гормона, является
трипептидом. Он выделен, установлена его структура и осуществлен синтез.
Соответствующий препарат, названный рифатироином (протирелин), предложено
использовать с диагностической целью (для выяснения, с чем связано возникновение
патологии щитовидной железы - с поражением гипоталамуса или гипофиза), а также для
повышения эффективности терапии радиоактивным йодом при тиреотоксикозе и раке
щитовидной железы (поглощение железой йода под влиянием протирелина повышается).
Передней долей гипофиза выделяется ряд гонадотропных гормонов. Половой
специфичностью они не обладают.
Фолликулостимулирующий гормон (является гликопротеином) стимулирует в яичниках
развитие фолликулов и синтез эстрогенов, а в семенниках - развитие семенных канальцев и
сперматогенез. В качестве препарата с фолликулостимулирующей активностью используют гонадотропин менопаузный (пергонал, менотропины).
Выделяют его из мочи женщин, находящихся в менопаузе. Применяют гонадотропин
менопаузный при выраженном недоразвитии фолликулов, недостаточности эстрогенов, а
также при гипогонадизме гипоталамо-гипофизарного генеза у мужчин. Вводят
внутримышечно.
Лютеинизирующий гормон (является гликопротеином) в яичниках способствует овуляции и
превращению фолликулов в желтые тела, а также стимулирует образование и
высвобождение прогестерона и эстрогенов. В семенниках он стимулирует развитие
интерстициальных клеток Лейдига (гландулоцитов яичка) и выработку ими мужского полового
гормона (тестостерона). Оба гонадотропных гормона увеличивают образование цАМФ, что
стимулирует синтез половых гормонов. В качестве лекарственного препарата применяют
гонадотропин хорионический (пролан, хориогонин), продуцируемый плацентой. Получают из
мочи беременных женщин. Он оказывает лютеинизирующее действие. Активность его
определяется методом биологической стандартизации в единицах действия (ЕД). Женщинам
препарат назначают при нарушении менструального цикла, при некоторых видах бесплодия,
мужчинам - при явлениях гипогенитализма, полового инфантилизма, при крипторхизме.
Вводят препарат внутримышечно. При его назначении могут возникать аллергические
реакции.
Из гипоталамуса был выделен и затем синтезирован гормон, стимулирующий
высвобождение гонадотропных гормонов (лютеинизирующего и
фолликулостимулирующего), - гонадорелин. Затем были синтезированы и другие агонисты
(леупролид, гистрелин, нафарелин и др.), действующие подобно гонадорелину.
Следует учитывать, что характер влияния препаратов группы гонадорелина зависит от
принципа дозирования. Если их вводить прерывисто, создавая волнообразный
(«пульсирующий») характер кривой концентрации, аналогичный наблюдаемому в
физиологических условиях, возникает стимулирующий эффект. При создании стабильной
концентрации этих препаратов в крови продукция гонадотропных гормонов гипофиза
подавляется. Гонадорелина гидрохлорид (декапептид) используют обычно для диагностики и
лечения гипогонадизма. Леупролида ацетат (нанопептид) и аналогичные препараты
используются для подавления секреции гонадотропных гормонов (создается постоянная
концентрация препарата в плазме крови), например при раке предстательной железы.Синтезирован ингибитор секреции гонадотропных гормонов гипофиза, получивший название
даназол (данол). Это синтетический препарат, который относится к производным 17аэтинилтестостерона.
Является частичным агонистом, связывающимся с андрогенными,
гестагенными и кортикостероидными рецепторами. Снижает функцию яичников и вызывает
атрофию эндометрия в матке и эктопических очагах при эндометриозе. Снижает
сперматогенез. t1/2 ~ 1,5 ч. Применяется при эндометриозе, гинекомастии, маточных
кровотечениях.
Лактотропный гормон стимулирует развитие молочных желез и лактацию. Имеет белковую
структуру. Состоит из 198 аминокислот. Продукция его регулируется гипоталамусом. Кроме
того, имеется гормон, угнетающий высвобождение лактотропного гормона. Высказывается
предположение, что он является дофамином, так как его антагонисты (например,
антипсихотические средства, метоклопрамид) усиливают секрецию лактотропного гормона, а
агонисты (бромокриптин, леводопа) угнетают ее. Препарат лактотропного гормона лактин получают изгипофизов убойного скота. Назначают его для повышения лактации в послеродовом периоде.
2. Препараты витаминов С и Р.
Кислота аскорбиновая (витамин С). Она содержится в значительных количествах в овощах, фруктах, ягодах, хвое, шиповнике, в листьях и ягодах черной смородины. Под влиянием высоких температур, кислорода, аскорбатоксидазы (фермента, содержащегося в растениях), тяжелых металлов кислота аскорбиновая разрушается. В организме человека она не синтезируется. Основные эффекты кислоты аскорбиновой связаны с ее участием в окислительно-восстановительных процессах. Последнее осуществляется в результате окисления кислоты аскорбиновой в дегидроаскорбиновую. Кислота аскорбиновая участвует в образовании основного вещества соединительной ткани (включающего мукополисахариды - гиалуроновую и хондроитинсерную кислоты) и синтезе коллагена, при недостатке которых отмечаются порозность и ломкость сосудов, замедление процесса регенерации. Установлено участие кислоты аскорбиновой в образовании кортикостероидов, в обмене тирозина, превращении кислоты фолиевой в ее активную форму - тетрагидрофолиевую кислоту, активации ряда ферментов. Недостаточность кислоты аскорбиновой приводит к развитию гиповитаминоза, а в тяжелых случаях авитаминоза (цинга). При цинге наблюдаются утомляемость, сухость кожи, геморрагические высыпания на коже (обычно перифолликулярные), гингивит с кровотечением из десен, расшатывание и выпадение зубов, кровоизлияния в мышцы, боли в конечностях, нарушения со стороны внутренних органов (геморрагический энтероколит, плеврит, гипотония, поражения сердца, печени и др.). Снижается сопротивляемость инфекциям. Всасывается кислота аскорбиновая в тонкой кишке. Частично депонируется в тканях (в надпочечниках). Выделяется с мочой частично в неизмененном виде, но главным образом в виде оксалатов. Применяют кислоту аскорбиновую для профилактики и лечения ее недостаточности, при кровотечениях, инфекциях, интоксикациях химическими веществами, атеросклерозе, лучевой болезни, вялотекущих регенеративных процессах, повышенных нагрузках. Вводят препарат внутрь и парентерально.
В терапевтических дозах кислота аскорбиновая переносится хорошо и побочных эффектов не вызывает. При введении в больших дозах и в течение длительного времени может повреждать островковый аппарат поджелудочной железы и опосредованно (вследствие избыточного образования кортикостероидов) почки. Последнее приводит к повышению артериального давления.
Витамин Р объединяет ряд веществ, относящихся к группе биофлавоноидов. Содержатся они в цитрусах, плодах шиповника, ягодах черноплодной рябины, зеленых листьях чая и др.
Основной эффект витамина Р заключается в уменьшении проницаемости и ломкости капилляров. Наряду с кислотой аскорбиновой он участвует в окислительно-восстановительных процессах. При недостаточности витамина Р наблюдается снижение резистентности капилляров, которое устраняют назначением препаратов, обладающих Р-витаминной активностью. В качестве последних используют рутин, кверцетин, витамин Р из листьев чайного растения, витамин Р из цитрусовых и других растений. Применяют препараты с Р-витаминной активностью при патологических состояниях, сопровождающихся повышением проницаемости сосудов (геморрагическом диатезе, капилляротоксикозе). Назначают внутрь.
3. 56. РВОТНЫЕ И ПРОТИВОРВОТНЫЕ СРЕДСТВА 15.6.1. РВОТНЫЕ СРЕДСТВА
Рвота - это сложнорефлекторный акт, в осуществлении которого принимают участие многие
группы мышц (желудка, тонкой кишки, диафрагмы, брюшной стенки и др.). Она возникает при
активации центра рвоты самыми разнообразными стимулами. Это могут быть вызывающие
отвращение зрительные, обонятельные или вкусовые ощущения. Раздражение
вестибулярного аппарата и интерорецепторов различной локализации также может быть
причиной рвоты. Кроме того, установлено, что с центром рвоты связана специальная
хеморецепторная зона, получившая название пусковой (trigger zone). Расположена она на дне
IV желудочка. Стимуляция хеморецепторов пусковой зоны приводит к возбуждению
центра рвоты. Установлено, что на нейронах указанной зоны находятся дофаминовые D2рецепторы,серотониновые 5-НТ3-рецепторы, м1-холинорецепторы.
Химические вещества, вызывающие рвоту, действуют на хеморецепторы пусковой зоны или
возбуждают рвотный центр рефлекторно. К веществам, которые стимулируют дофаминовые
рецепторы данной зоны, относится апоморфина гидрохлорид. Центральное действие
апоморфина доказывается тем, что рвота наступает тотчас после его нанесения на пусковую
зону в незначительных количествах. Кроме того, в эксперименте показано, что рвотные
движения возникают при парентеральном введении апоморфина даже при полном удалении
желудочно-кишечного тракта.
Активирующее влияние на пусковую зону оказывают также препараты наперстянки,
некоторые противобластомные средства (хлорэтиламины и др.), морфин.
К веществам, возбуждающим рвотный центр рефлекторно, относятся препараты термопсиса
и ипекакуаны, однако чтобы вызвать рвоту, их не применяют. Приэнтеральном введении они стимулируют рецепторы желудка и в больших дозах рефлекторновызывают рвоту. Действующие вещества этих препаратов (термопсин, эметин) привсасывании оказывают и непосредственное возбуждающее влияние на хеморецепторыпусковой зоны.
Только периферическое действие оказывают меди сульфат и цинка сульфат,раздражающие слизистую оболочку желудка. Рвота при их энтеральном введении имеет рефлекторный характер и не устраняется при разрушении пусковой зоны.
Своеобразно действуют алкалоиды вератрума. Они вызывают рвоту вследствие
стимулирующего влияния на узловатые ганглии (g. nodosum) афферентных волокон
блуждающих нервов.
Рвотные средства имеют очень ограниченное применение. Иногда при острых отравлениях,
если промывание желудка по каким-либо причинам трудно осуществить, назначают
апоморфин (вводят его под кожу). Кроме того, апоморфин находит применение при лечении
алкоголизма для выработки отрицательного условного рефлекса на этиловый спирт.
Апоморфин противопоказан при ожогах желудка крепкими кислотами и щелочами, при
язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, заболеваниях легких с возможным
легочным кровотечением, тяжелых формах заболевания сердца. При отравлении
веществами, угнетающими рвотный центр (например, средствами для наркоза), апоморфин
неэффективен.
ПРОТИВОРВОТНЫЕ СРЕДСТВА
В зависимости от происхождения рвоты следует назначать те или иные противорвотные
средства. Так, при укачивании (морской, воздушной болезни1) рвота связана с чрезмерным
возбуждением вестибулярного аппарата, откуда импульсы при участии мозжечка (в котором
обнаружены м-холинорецепторы и гистаминовые Н1-рецепторы) поступают к центру рвоты. Людям с повышенной возбудимостью вестибулярного аппарата рекомендуется
профилактический прием лекарственных средств, содержащих скополамин. Одним из
наиболее распространенных средств против укачивания являются таблетки «Аэрон»2. Их
назначают за 30-60 мин до начала пути (на самолете, пароходе). Длительность действия
около 6 ч.
При укачивании эффективны также блокаторы гистаминовых H1-рецепторов дипразин и
димедрол, которые обладают седативным и холиноблокирующим свойствами. Не исключено,
что в механизме противорвотного действия м-холиноблокаторов и противогистаминных
средств важную роль играет их прямое влияние на центр рвоты.
Побочными эффектами этих двух групп веществ являются сонливость, сухость в полости рта,
нарушение аккомодации.
Активным противорвотным средством, угнетающим пусковую зону, является производное
бензамида метоклопрамид (реглан, церукал). Его центральные эффекты, включая
противорвотный, связаны с тем, что он блокирует дофаминовые D2-рецепторы, а в больших
дозах - и серотониновые 5-НТ3-рецепторы. Метоклопрамид действует избирательно; его
противорвотный эффект не сопровождается общей заторможенностью. Метоклопрамид
применяют также при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, при
метеоризме, дискинезии пищеварительного тракта. В этих случаях имеется в виду
способность метоклопрамида усиливать моторику желудка и тонкой кишки и ускорять
опорожнение желудка. Тонус нижнего сфинктера пищевода препарат повышает. На толстую
кишку не влияет. Кроме того, метоклопрамид повышает давление в желчном пузыре и
желчных протоках, снижает тонус сфинктера Одди.
По спектру противорвотного действия метоклопрамид аналогичен антипсихотическим
средствам. Применяют его в основном при рвоте и тошноте, связанной с раздражением
слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, при язвенной болезни, гастрите, колите,
раке желудочно-кишечного тракта, при лучевой болезни, уремии и др., а также при
задержке эвакуации содержимого из желудка и рефлюкс-эзофагите. При укачивании он
неэффективен.
Из побочных эффектов возможны сонливость, шум в ушах, сухость во рту. В больших дозах
он вызывает явления паркинсонизма. Препарат вводят внутрь, внутривенно и
внутримышечно.Из производных фенотиазина используют высокоактивный противорвотный препараттиэтилперазин (торекан). Имеются данные о том, что, помимо блока дофаминовых
рецепторов хеморецепторной зоны, тиэтилперазин оказывает угнетающее действие
непосредственно на рвотный центр. Поэтому он является более универсальным
противорвотным средством. Переносится хорошо. Иногда возникают сухость во рту,
сонливость, тахикардия, гипотония, при длительном применении - паркинсонизм.
Выраженной противорвотной активностью обладают производные фенотиазина (этаперазин,
трифтазин и др.) и бутирофенона (галоперидол), блокирующие дофаминовые рецепторы
пусковой зоны рвотного центра. Они эффективны при рвоте, вызванной веществами,
действие которых направлено на пусковую зону (гликозиды наперстянки, апоморфин и др.).
Эти препараты устраняют также рвоту,возникающую в послеоперационном периоде, при лучевой болезни, токсикозе беременных.
При укачивании они неэффективны.Антагонистом дофаминовых D2-рецепторов является также домперидон (мотилиум). Ониспользуется как противорвотное и прокинетическое средство. Плохо проникает черезгематоэнцефалический барьер. Может вызывать гиперпролактинемию.
К активным противорвотным средствам относится ряд препаратов, блокирующих
серотониновые 5-НТ3-рецепторы (в ЦНС и на периферии)1. Одним из них является
ондансетрон (эметрон). Он применяется в основном для предупреждения или устранения
рвоты, связанной с химиотерапией опухолей или с лучевой болезнью. Вводят его внутрь и внутривенно. Переносится хорошо. Иногда вызываетголовную боль, головокружение, запор. Отличается от метоклопрамида тем, что не блокируетдофаминовые рецепторы и поэтому не вызывает нарушений со стороны экстрапирамиднойсистемы.
К этой же группе препаратов относится гранисетрон (китрил).
Противорвотная активность отмечена также у глюкокортикоидов (дексаметазона и др.).
4. Задача
Промедол, т к медленнее угнетает дыхательный центр плода. Он раскрывает шейку матки, стимулирует роды. Только при остром обезболивании.