Минералокортикостероиды
Клубочковая зона коры надпочечников служит местом синтеза минералокортикостероидов, в первую очередь, альдостерона (Рис. 3). Секреция МКС определяется концентрацией ионов натрия в печеночной ткани, на сдвиги в которой реагируют клетки юкстагломерулярной системы, передавая сигнал в виде изменения продукции ренина. Данный энзим преобразует ангиотензиноген путем частичного протеолиза в ангиотензин-1, который под действием карбоксидипептидилпептидазы трансформируется в ангиотензин-2. Последний через инозитолфосфатную систему стимулирует синтез и секрецию альдостерона в коре надпочечников, в то время как натрийуретический предсердный пептид и высокий уровень Na+ в крови вызывают противоположный эффект.
Механизм действия
МКС доставляются к органам-мишеням (почкам, мочевому пузырю, слюнным, потовым железам, кишечнику) в составе транскортина.
Взаимодействуя в цитозоле со специфическим рецептором, альдостерон, в комплексе с ним доставляется в ядро, где, связываясь с ГЧЭ, растормаживает ген, ответственный за синтез Na-переносящего белка, который обеспечивает повышение реабсорбции ионов натрия (а вместе с ним и анионов хлора) из дистальной части почечного канальца путём активного транспорта. Ускорение данного процесса влечет за собой задержку воды в организме. В результате ионы Na+, HCO3-, Cl- остаются в тканях, а по принципу антипорта усиливается экскреция К+, NH4+, Н+.
Рис. 4. Механизм развития гипергликемии при стрессовых ситуациях.
Примечание: ↑ - активация процесса, фермента, увеличение содержания; + - положительный эффект.
Распад стероидных гормонов может происходить во многих тканях: печени, почках, кишечнике, мышцах и др.
Патология
Бронзовая болезнь (болезнь Аддисона) – заболевание, в основе которого лежит первичная надпочечниковая недостаточность, вследствие разрушения около 90% клеток коркового и мозгового слоев железы. Но клинически проявляется лишь симптомами дефицита глюко- и минералокортикостероидов, так как функцию мозгового слоя берут на себя хромаффинные клетки других локализаций. Раньше в XX веке ведущей причиной был туберкулез. В наши дни только 10-20% случаев обусловлены данной инфекцией. Основным же этиологическим фактором является аутоиммунный процесс – синтез аутоантител к тканям коры надпочечников или к 21-гидроксилазе. Возникающая из-за дефицита ГКС гипогликемия провоцирует слабость, утомляемость, вероятны головокружения. Особенно страдает мышечная ткань из-за снижения запасов гликогена, что проявляется в виде жалоб на неспособность к физическим нагрузкам, подъему по высоким ступенькам. Дефицит МКС характеризуется потерей натрия, что вызывает повышение потребности в поваренной соли; кроме того, развиваются дегидратация, гиповолемия, артериальная гипотония, гиперкалиемия, легкий метаболический ацидоз и вновь – мышечная слабость. По принципу обратной связи дефицит кортикостероидов стимулирует секрецию АКТГ, который в своей структуре содержит МСГ. Поэтому увеличенное количество первого гормона вызывает усиление пигментации кожи и слизистых (бронзовая болезнь).
Вторичная недостаточность связана с дефицитом кортиколиберина или АКТГ при поражении гипоталамуса либо гипофиза, после удаления последнего по поводу опухоли, после лечения кортикостероидами. Клинически проявляется мышечной слабостью, истощением, гипотонией и гиперпигментацией. При вторичной форме эти изменения присоединяются к признакам основного заболевания, в значительной степени ухудшая общее состояние.
Лабораторно регистрируются гипонатриемия, гипохлоремия, гиперкалиемия, гипогликемия.
Недостаточность альдостерона (наследственного или приобретенного характера) приводит к развитию состояния, которое характеризуется значительной потерей натрия, хлоридов и воды и уменьшением объема плазмы крови. В почках одновременно увеличиваются процессы секреции Н+ и NH4+, что в целом способствует ацидозу.
Наследственные нарушения синтеза гормонов надпочечников ассоциированы, в основном, с дефектами гидроксилирующих ферментов (17-, 21-, 11-, и 18-гидроксилаз). При подобных повреждениях образуется мало конечного продукта и накапливаются предшественники.
Например, для гиперплазии надпочечников 1 типа (адреногенитального синдрома) характерен блок 21-гидроксилазы, который ведет к снижению синтеза кортизола, падению его уровня в плазме крови, что стимулирует секрецию кортиколиберина, АКТГ, а это активирует стероидогенез на этапах, предшествующих заблокированной реакции. В итоге возрастает синтез андрогенов (Рис. 3.), что провоцирует вирилизацию у женщин и преждевременное половое созревание у мужчин.
Гиперплазия надпочечников II типа – недостаточность 11-гидроксилазы. Кортизол не образуется, что также сопровождается гиперпродукцией АКТГ с последующим повышением секреции андрогенов надпочечниками. В этом случае увеличивается и генез МКС, поэтому наблюдается вирильный синдром наряду с гипертонией.
В основе избыточных эффектов гормонов лежит чаще всего «плюс-ткань», то есть опухоль железистых клеток.
Синдром Иценко-Кушинга обычно является следствием аденомы коры надпочечников, при этом секретируется избыточное количество кортизола, иногда это результат длительного приёма ГКС. Данный гормон, подавляет синтез и даже усиливает распад белков, активирует липогенез. Поэтому основные симптомы заболевания: 1) диспластическое (атипичное) ожирение, особенно выраженное в верхней части туловища, лунообразное лицо; 2) истончение кожи с возможным образованием полос беременности (stria gravidarum); 3) стероидный диабет; 4) остеопороз и переломы; 5) поражение сердечно-сосудистой системы; 6) снижение иммунитета; 7) мышечная слабость; 8) у подростков – задержка полового развития, у девушек – гирсутизм. Избыток ГКС стимулирует ферменты глюконеогенеза, поэтому в крови регистрируется гипергликемия; развивается ранняя глюкозурия (стероидный диабет), что обусловлено ингибированием гексокиназы в почках. Если обычно почечный порог для глюкозы составляет около 9,0 ммоль/л, то для этих пациентов он уменьшается до 7,0 – 8,0 ммоль/л, то есть при более низких концентрациях глюкозы в крови она будет появляться в моче. В крови кроме гипергликемии регистрируются гипертриацилглицеролемия, гипераминацидемия, гиперкарбамидемия.
Альдостерома (синдром Кона, первичный альдостеронизм) – аденома клеток, синтезирующих альдостерон; его гиперконцентрация сказывается на балансе ионов натрия и калия. В почечных канальцах растёт реабсорбция ионов натрия и воды, что приводит к гиперволемии, артериальной гипертензии, а усиление секреции K+ и H+ - к гипокалиемии, лёгкому метаболическому алкалозу. Отсюда наиболее частый симптом - подъём артериального давления, которое может превышать 200 мм рт. ст.
Гипокалиемия проявляется утомляемостью, мышечной слабостью, в тяжелых случаях - парезами (из-за нарушения проводимости нервных импульсов), уменьшением концентрационной способности почек, развиваются полиурия, полидипсия.
Андростерома – андрогенпродуцирующая опухоль коры надпочечников; обычно регистрируется у лиц женского пола характерным ростом волос на теле по мужскому типу (гирсутизмом), нарушениями менструального цикла.
Феохромоцитома - опухоль хромаффинных клеток, как правило, доброкачественная. При этом усиливается выброс как адреналина, так и норадреналина, но преимущественно первого соединения. Отсюда наиболее частым симптомом служат резкое увеличение АД, вплоть до гипертонических кризов плюс сердцебиение, потливость, головные боли; пациенты жалуются на чувство страха, тревоги, повышенную возбудимость, на дрожание (тремор) конечностей. Иногда осложняется инфарктом миокарда, аритмией, шоком, нарушением мозгового кровообращения. Для диагностики используют наличие гипергликемии, после приступа – глюкозурии, роста уровня ванилилминдальной кислоты (конечного продукта распада КА) в моче.
Ятрогенная избыточная концентрация ГКС, вызванная длительной терапией ими, приводит к подавлению секреции АКТГ (см. выше), что, в свою очередь, при применении (более 4 месяцев) обусловливает атрофию коры надпочечников. Поэтому при отмене ГКС появляются клинические и лабораторные признаки надпочечниковой недостаточности. Данные стероиды также угнетают секрецию тиротропного гормона и соматотропина гипофизом и соматомединов печенью, поэтому назначение их в детском возрасте может спровоцировать задержку роста.