лекции / ХТ_Антибиотики_синтез_стенки

Монобактамы.

Это новый класс антибиотиков, полученный из культур Ps. acidophilia и Chromobacterium violaceum. В отличие от всех прочих β-лактамов эти антибиотики имеют простое, несопряженное β-лактамное кольцо. Механизм их действия точно такой же как и у всех других β-лактамов. Действуют бактерицидно. Это препараты узкого спектра, активные главным образом в отношении грам-отрицательной флоры.

Азтреонам. Препарат хорошо проникает во все ткани и органы, в малом количестве поступает в ЦНС, дыхательные пути и молочные железы. Элиминируется почками, поэтому у лиц

с ХПН необходимо корректировать дозу.

Спектр действия. Влияет преимущественно на грамотрицательные бактерии: кишечную группу бактерий, гемофильные палочки, нейссерии, моракселлы, синегнойную палочку и протея, энтеробактера. По силе действия напоминает аминогликозиды.

Показания. Как альтернатива аминогликозидам из-за меньшей токсичности при следующих формах патологии: 1) сепсис, перитонит, вызванные грам-отрицательной флорой; 2) инфекции мочевыводящих путей и мягких тканей.

Дозирование: 1,0-2,0 г 3 раза в сутки внутримышечно и внутривенно. При синегнойной инфекции возможно введение до 12,0 г/сут.

Нежелательные эффекты: 1) диспепсические явления – тошнота, диарея; 2) флебиты в месте введения; 3) крайне редко аллергические явления (но препарат может применяться у лиц с сенсибилизацией к другим β-лактамам); 4) гематотоксическое действие (гипопротромбинемия); 5) повышение активности трансаминаз печени; 6) единичные случаи псевдомембранозного колита.

ФВ: флаконы 0,5 и 1,0

Перспективы развития лактамных антибиотиков.

Улучшение и совершенствование лактамных антибиотиков проводится по нескольким направлениям. Синтезированы катехин-имитирующие монобактамы (пиразмонам, на рисунке слева), которые способны быстро и эффективно проникать внутрь бактериальных клеток, благодаря структурному сходству с жизненноважными для бактерий катехтновыми соединениями. В конце 80-х годов началось активное изучение «нетрадиционных» лактамных антибиотиков: 1) γ-лактамных антибиотиков (Ly 193-239, лактивицина, на рисунке в центре); 2) β-лактамов- ингибиторов элластазы человека (цефалоспориновые эфиры, на рисунке справа); 3) β-лактамы фунгицидного действия (клавамы, на рисунке внизу).

ПОЛИПЕПТИДНЫЕ АНТИБИОТИКИ Гликопептиды

Ванкомицин. Это основной представитель данной группы антибиотиков, выделен из культуры Streptomyces orientalis.

Механизм действия:

•влияет на 5 этап синтеза пептидогликана муреина в клеточной стенке (см. β-лактамные антибиотики). Ванкомицин прочно связывается с остатком D-Ala-D-Ala пентапептидной цепи строящегося мономера муреина. При этом нарушается процесс присоединения этого мономера к полимерной цепи пептидогликана (т.н. трансгликозидазная реакция). Это приводит к

нарушению и последующей – 6 стадии синтеза муреина. В итоге синтез клеточной стенки прекращается и происходит лизис бактерий;

•показано, что ванкомицин нарушает также проницаемость мембраны бактерий, процессы синтеза нуклеиновых кислот. Однако механизмы этого действия препарата еще не выясне-

ны.

Характер действия бактерицидный. Вторичная резистентность развивается крайне медленно (в течение 30 и более дней), никогда не возникает перекрестной резистентности к другим антибиотикам. Механизм возникновения резистентности связан с заменой концевого D-Ala на остаток D- галактозы.

Препарат не всасывается из ЖКТ, применяется только в виде медленных внутривенных капельных инфузий (в течение 1 часа). Хорошо проникает во все ткани и органы (в том числе и через плаценту, вызывая пороки развития у плода), за

исключением ЦНС. Главный путь экскреции – почки.

Спектр действия узкий.

•активен в отношении грам-положительных кокков (стрепто- и стафилококков, энтерококков, пневмококков);

•активен в отношении Cl. difficile, возбудителя псевдомембранозного колита; листерий, коринебактерий;

•влияет на актиномицеты;

•единственный (!) из всех антибиотиков активен в отношении метициллинрезистентных стафилококков (МРС).

Показания: 1) сепсис и БСЭ, обусловленный метициллин-резистентным стафилококком, а

также другие заболевания, обусловленные этими возбудителями; 2) нозокомиальные инфекции у лиц с центральными венозными катетерами, эндопротезами, сосудистыми шунтами; 3) псевдомембранозный колит (в этом случае применяют оральное введение препарата).

Дозирование. Ванкомицин – относительно высокотоксичный антибиотик, его назначение требует строгого контроля. Обычно вводят по 0,5-1,0 каждые 8 часов в/в, очень медленно. При лечении псевдомембранозного колита назначают по 0,125-0,5 г 4 раза в день орально.

Нежелательные эффекты: 1)синдром «красного человека» – при быстром внутривенном введении ванкомицин вызывает выделение гистамина из тучных клеток, это сопровождается приливом крови к лицу, шее, зудом, гипотензией. Для профилактики этого эффекта, ванкомицин вводят крайне медленно, иногда предварительно назначают Н1-гистаминоблокаторы; 2) нефротоксическое действие (интерстициальный нефрит); 3) ототоксичность (вызывает глухоту на высокочастотные тоны); 4) гематотоксичность – тромбоцитопения и агранулоцитоз; 5) флебиты в местах введения; 6) крайне редко вызывает аллергические реакции.

Противопоказания: I триместр беременности (поскольку отсутствуют достоверные данные о влиянии на эмбрион), грудное вскармливание (поступление ванкомицина с грудным молоком может вызвать тяжелые изменения микрофлоры кишечника у новорожденного).

ФВ: порошок во флаконах 0,5; 1,0; 5,0 и 10,0 для приготовления раствора; оральные по-

рошки 0,125 и 0,25

Полимиксины

Эта группа антибиотиков включает 3 основных представителя: полимиксины М, В, Е, которые синтезируются Bac. polymyxa. Используются в виде сульфатов.

Механизм действия: полимиксины являются катионными соединениями и легко встраиваются в богатую фосфатидилхолином цитоплазматическую мембрану бактериальной клетки, выполняя роль детергентов (катионного мыла, которое как бы «растворяет» мембрану бактериальной клетки). Это вызывает лизис как активно растущих, так и покоящихся клеток. Кроме того, полимиксины прочно фиксируют эндотоксины бактерий, поэтому при их применении никогда не

развивается эндотоксический шок.

Спектр действия: полимиксины являются антибиотиками узкого спектра действия, они оказывают влияние на грам-отрицательные бактерии кишечной группы, гемофильную палочку, синегнойную палочку (полимиксины весьма активны в отношении практически всех штаммов

P. aeruginosae), энтеробактер, бактероиды (кроме B. fragilis).

При оральном назначении полимиксины не всасываются из ЖКТ.

Все полимиксины высокотоксичные препараты и их назначение требует строго врачебного контроля.

Нежелательные эффекты: 1) нейротоксичность – нарушение нейро-мышечной передачи (слабость, нарушение дыхания) и нейропатии (зуд в области языка, глаз, нарушения зрения и речи); 2) нефротоксическое действие (нефриты); 3) при приме внутрь – диспепсический синдром (боли в эпигастрии, тошнота, анорексия); при внутривенном введении – флебиты.

Полимиксина М сульфат. Назначается внутрь. Применяют при кишечных инфекциях по 500.000 ЕД 4-6 раз в сутки. Местно назначается для лечения гнойных процессов кожи, воспалений глаз, уха в виде раствора 10.000-20.000 Ед/мл на физрастворе или новокаине; линимента, а также в составе различных мазей.

ФВ: таблетки 500.000 ЕД; флаконы 500.000 и 1.000.000 ЕД для приготовления раствора для наружного применения; линимент 10.000 ЕД/1,0 г по 30,0 и другие.

Полимиксина В сульфат (аэроспорин) и полимиксин Е сульфат (колистин). Это ле-

карственные средства исключительно для парентерального введения, а также для ингаляционного введения в виде аэрозоля. Объем их распределения очень мал, препараты плохо проникают в ткани и органы. Выводятся главным образом через почки (90%). Полимиксин Е сульфат несколько менее активен в отношении P. aeruginosae, чем полимиксин В сульфат; однако, полимиксин Е способен в большей концентрации накапливаться в тканях мочеполовой системы.

Показания: 1) пневмония, сепсис и эндокардит, вызванные грам-отрицательными палочками; 2) осложненная инфекция мочевыделительной системы (следует иметь ввиду, что полимиксины активны исключительно в кислой среде, поэтому для подкисления мочи одновременно назначают аскорбиновую или лимонную кислоты); 3) местно, по тем же показаниям, что и полимиксин М сульфат.

Дозирование: 0,5-0,7 мг/кг 3-4 раза в сутки в виде внутримышечных или внутривенных инъекций (суточная доза не более 200 мг!).

ФВ: полимиксин В сульфат во флаконах по 25 и 50 мг; полимиксин Е сульфат суспензия 12,5мг/5 мл и таблетки 25, 50 и 150 мг.

Лантибиотики

Группа полипептидных антибиотиков, которая содержит лактионин или 3- метиллактионин. Эти антибиотики являются продуктами животного происхождения. Выделяют 3 типа лантибиотиков, принципиально отличающихся по своему действию:

•тип А (низин) – «создатель каналов» в мембране микробной клетки;

•тип В (дурамицин, циннамицин) – ингибитор фосфолипазы А2 и ангиотензинпревращающего фермента;

Показания: 1) заболевания нижних дыхательных путей и урогенитального тракта; 2) панофтальмит, отит; 3) БСЭ, сепсис. При этом следует отметить, что чем острее протекает процесс, тем выраженнее эффект фосфономицина.

Дозирование: 300 мг/кг×сут в/в каждые 6-8 часов.

Нежелательные эффекты: 1) боли в месте введения; 2) экзантемы и эозинофилии; 3) гепатотоксическое действие, повышение уровня трансаминаз; 4) нарушение зрения.

ФВ: флаконы по 1,0 и 4,0

Рекомендуемая литература

1.Антибактериальная терапия: Практич. рук-во/Под ред. Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. – М.: Фармединфо, 2000. – 192 с.

2.Белобородова Н.В., Богданов М.Б., Черненькая Т.В. Алгоритмы антибиотикотерапии: Руководство для врачей. – М.: Антэя 2000, 2000. – 192 с.

3.Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия: Рук-во для врачей. – М.: Универсум паблишинг, 2000. – 539 с.

4.Вакуленко С.Б. Механизм действия β-лактамных антибиотиков и устойчивость к ним микроорганизмов//Антибиот. и мед. биотехнол. – 1987. - №4. – С.294-302.

5.Горман М., Морин Р.Б. Создание новых беталактамных антибиотиков// Антибиот. и хи-

миотер. – 1990. - №12. – С.39-42.

6.Грэхам-Смит Д.Г., Аронсон Дж.К. Оксфордский справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии. – М.: Медицина, 2000. – 744 с.

7.Ефимова Т.Е., Каверина Н.В., Пидевич И.Н., Вишневский Е.Л. Влияние некоторых антибиотиков на D-серотонинореактивные структуры//Фармак. и токсикол. – 1986. - №2. –

С.11-13.

8.Информация о лекарственных средствах для специалистов здравоохранения: USP DI. Вып. 3: Противомикробные и противовирусные лекасртвенные средства. – М.: Фарме-

динфо, 1998. – 456 с.

9.Катцунг Бертрам Г. Базисная и клиническая фармакология: в 2-х т. Том 2. – М.-СПб.: Бином-Невский Диалект, 1998. – 670 с.

10.Кукес В.Г. Клиническая фармакология: Учебник. – М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1999. – 528 с.

11.Машковский М.Д. Лекарственные средства. Пособие для врачей: в 2-х т. Т. 2. – Харьков:

Торсинг, 1998. – 592 с.

12.Михайлов И.Б. Клиническая фармакология: Учебник для студентов педиатрических и лечебных факультетов медицинских высших учебных заведений. – СПб.: Фолиант, 1998.

– 496 с.

13.Нил М.Д. Наглядная фармакология. - М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1999.

14.Поляк М.С. Антибиотики группы фосфоновой кислоты// Антибиот. и мед. биотехнол. – 1987. - №1. – С.66-75.

15.Регистр лекарственных средств России: Энциклопедия лекарств. 8-е изд./Под ред. Ю.Ф.

Крылова. – М.: РЛС, 2001. – 1504 с.

16.Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. – М.: Астра-

ФармСервис, 2001. – 1536 с.

17.Фармакотерапия. Клиническая фармакология: Практ. рук./Ф. фон Бруххаузен, Х. Вёльхёнер, Х. Гробекер и др. – Мн.: Беларусь, 1996. – 689 с.

18.Харкевич Д.А. Фармакология: Учебник. - М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1999. – 664 с.