лекции / ХТ_Антибиотики_синтез_стенки

лекции т.н. β-лактамазопродуцирующих стафилококков, резистентных к действию большинства пенициллинов. В молекулу изоксазолпенициллинов введены большие пространственные заместители, которые нарушают взаимодействие β-лактамаз с молекулой антибиотика, сохраняя активность лекарственного средства. К сожалению, бесконтрольное применение этих пенициллинов привело к дальнейшей селекции стафилококков и возникновению штаммов, которые разрушают даже изоксазолпенициллины. По наименованию лекарства-прототипа этой группы такие кокки были названы «метициллин-резистентные стафилококки». Эти штаммы стафилококков обладают полирезистентностью ко всем β-лактамным антибиотикам и большинству других антибиотиков.

Спектр действия изоксазолпенициллинов таков же, как у природных пенициллинов, однако, они более активны в отношении пенициллиназопродуцирующих стафилококков (PRSA), а их действие на стрептококки, напротив, менее выражено, чем у природных пенициллинов.

Изоксазолпенициллины элиминируются из организма печенью, поэтому они могут применяться у лиц с хронической почечной недостаточностью. Все эти препараты в значительной мере связаны с белками (>90%), поэтому их не следует применять в расчете на быстрое (ургентное действие).

Нежелательные эффекты: у изоксазолпенициллинов отмечаются те же нежелательные эффекты, что и у природных пенициллинов, кроме того, возможно возникновение 1) нефротоксического действия – интерстициальный нефрит; 2) гепатотоксического действия – холелитиаз, повышение активности трансаминаз; 3) гематотоксического действия – нейтропения.

Оксациллин (простафиллин, резистопен). Препарат относительно кислотоустойчив, однако биодоступность при оральном приеме колеблется от 30 до 50% и снижается в присутствии пищи, поэтому его лучше принимать за 1 час до или через 1,5-2 часа после еды.

Показания: препарат следует применять только (!) при подтверждении чувствительности флоры к оксациллину при 1) инфекциях кожи, мягких тканей, костно-суставного аппарата; 2) пневмония и другие заболевания нижних дыхательных путей; 3) БСЭ, менингит, сепсис.

Дозирование: внутрь и в/м по 0,25-0,5 4 раза в сутки. Нежелательные эффекты: таковы же, как у всех изокса-

золпенициллинов.

ФВ: капсулы по 0,25; таблетки по 0,25 и 0,5; флаконы 0,25 и 0,5 порошка для инъекций. Диклоксациллин (динапен, дицилл). Изоксазолпенициллин с улучшенной фармакокине-

тикой (его абсорбция увеличена до 60%, экскреция протекает более медленно, чем у оксациллина). Создает в крови в 2 раза большую концентрацию, чем оксациллин, при приеме в равных дозах. По противомикробной активности также в 2 раза превосходит оксациллин.

Показания: такие же как у оксациллина. Дозирование: по 0,25-1,0 4 раза в сутки перорально, возможно в/м и в/в

введение.

Нежелательные эффекты в целом встречаются реже, чем у оксациллина; в основном это аллергические реакции.

ФВ: капсулы по 0,125; 0,25 и 0,5; порошок для приготовления оральной суспензии 62,5 мг/5 мл.

Амидинопенициллины

Амидинопенициллины – это антибиотики узкого спектра действия, активные главным образом в отношении грам-отрицательных бактерий кишечной группы (эшерихии, шигеллы, сальмонеллы и клебсиеллы). Биодоступность препаратов при энтеральном введении низкая (≈40%). Энтеральные лекарственные формы этих препаратов являются сложными эфирами и в просвете кишечника они неактивны, отщепление эфирной группы происходит только в стенке кишечника при помощи эстераз, поэтому данные препараты реже вызывают дисбактериоз, чем

другие пенициллины, влияющие на грам-отрицательную флору. Амидинопенициллины имеют высокую аффинность к ПСБ II, которые преобладают именно у грам-отрицательных бактерий. Как правило, все амидинопенициллины хорошо проникают внутрь клеток и через ГЭБ. Вторичная резистентность микроорганизмов развивается редко. В настоящее время широкого распространения не получили, что связано с получением новых более активных соединений из других групп.

Амдиноциллин (коактин). Вводится по 40-60 мг/кг 4-6 раз в стуки в/м или в/в при аспирационной пневмонии, сепсисе и менингите, которые вызваны грам-отрицательной флорой.

Аминопенициллины

Ампициллин. Полусинтетический антибиотик широкого спектра действия. Недостатком этого и других антибиотиков данной группы является их неустойчивость к действию β- лактамаз. Спектр активности:

•грам-положительные кокки, нейссерии, трепонемы (=пенициллин G);

•грам-отрицательная кишечная группа: эшерихии, шигеллы, сальмонеллы;

•спорообразующие бактерии (клостридии, возбудители сибирской язвы);

•геликобактерная инфекция, гемофильная палочка, листерии, бордетеллы

Ампициллин можно принимать внутрь, биодоступность составляет 50%. В крови только 20% ампициллина связано с белком (т.е. доля активной фракции препарата очень высока). Хорошо проникает в ЦНС.

Показания: 1) менингиты; 2) заболевания гепатобилиарной и мочевыделительной системы (холециститы, пиелонефриты); 3) пневмонии, хронические бронхиты; 4) лечение

геликобактерной инфекции (по специальной схеме); 5) эндокардит (в сочетании с гентамицином).

Дозирование: по 2,0-4,0-8,0 г/сут в 4 приема.

Нежелательные эффекты: те же, что и при применении пенициллина G (следует помнить, что ампициллин чаще, чем все другие пенициллины вызывает кожные аллергические реакции; полагают, что это его действие обусловлено конкурентным антагонизмом с 5-НТ2-рецепторами, который приводит к высвобождению медиаторов аллергии из тучных клеток), при длительном оральном применении возможно развитие суперинфекции, дисбактериоза, кандидоза за счет подавления активности нормальной микрофлоры кишечника. Характерной особенностью является развитие «ампициллиновой сыпи» (особенно при сопутствующем приеме урикостатических средств – аллопуринола, бензбромарона). Сыпь характеризуется появлением на ягодицах и туловище папулезных незудящих элементов.

ФВ: натриевая соль для парентерального введения – флаконы по 0,25; 1,0; 2,0 и 0,5; тригидрат для приема внутрь – таблетки по 0,125 и 0,5; капсулы по 0,25 и 0,5; порошок для приготовления оральной суспензии 5,0; готовая суспензия для орального приема 0,125 и 0,25/5 мл; сироп 0,25/5 мл, а также другие лекарственные формы.

Амоксициллин (флемоксин). Аналог ампициллина. Отличается от него улучшенной фармакокинетикой (биодоступность препарата при приеме per os составляет 70%). Это приводит:

•к меньшему риску подавления нормальной микрофлоры, возникновения дисбактериоза, кандидоза;

•возможен прием не 4, а только 3 раза в сутки.

В настоящее время фирма Yamanouchi Europe создала еще более активную форму препарата – растворимые таблетки «Флемоксин Солутаб» их биодоступность составляет 97% при приеме внутрь (т.е. прием таблетки равносилен внутривенному введению препарата) и не зависит от приема пищи.

Показания: те же, что и у ампициллина. Дозирование: по 0,5-1,0 3 раза в день независимо от

приема пищи.

ФВ: капсулы 0,25 и 0,5; таблетки 0,125; 0,25; 0,375; 0,5; 0,75 и 1,0; таблетки растворимые 0,75 и 1,0; раствор для орального применения 0,1 г/1 мл; суспензия 0,125 г/5 мл; капли для приема внутрь 100 мг/мл; гранулы для приема внутрь 0,125 и 0,25/5 мл.

Карбоксипенициллины

Эти пенициллины иногда образно называют «антисинегнойные пенициллины», т.к. они отличаются высокой активностью в отношении Pseudomonas spp. Спектр действия карбоксипенициллинов включает:

•грам-положительные кокки, нейссерии (=пенициллин G), однако, препараты неактивны в отношении стафилококков и трепонем;

•грам-отрицательная кишечная группа: эшерихии, шигеллы, сальмонеллы;

•гемофильная палочка, листерии, бордетеллы;

•неферментирующие организмы: Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosae (в настоящее вре-

мя многие из этих штаммов уже устойчивы к карбоксипенициллинам)

Эти пенициллины практически не проникают через ГЭБ, к ним быстро развивается вторичная резистентность и поэтому их клиническое значение быстро сокращается. В настоящее время полагают, что для лечения нозокомиальных инфекций (внутрибольничных инфекций, которые вызываются Pseudomonas aeruginosae) они должны применяться исключительно в комбинации с аминогликозидами II-III поколения или фторхинолонами.

Карбенициллин (пиопен). Препарат малоактивен в отношении Klebsiella spp. Применяет ся для лечения нозокомиальных инфекций, вызванных синегнойной палочкой (инфекции нижних дыхательных путей, мочевыводящих путей, интраабдоминальные инфекции, инфекции мягких тканей). Препарат вводят только парентерально по 1,0-2,0 4 раза в день внутримышечно или по 400-600 мг/кг/сут в 6-8 введений внутривенно в течение 30-60 мин. Следует помнить, что 1,0 г кар-

бенициллина содержит 4,7 мэкв Na+, поэтому лицам, которым требуется ограничение жидкости следует корректировать дозу хлорида натрия поступающего другими путями.

Нежелательные эффекты: те же, что и у других пенициллинов, возможно также возникновение гипокалиемии, удлинение времени кровотечения.

ФВ: флаконы по 1,0 Тикарциллин (тикар). Препарат аналогичен карбенициллину, но в 4 раза более активен в

отношении синегнойной палочки. Показания для применения такие же как у карбенициллина. Дозирование: внутримышечно по 50-100 мг/кг 3-4 раза в сутки или в/в по 200-300 мг/кг 4-6 раз в сутки. Следует помнить, что 1,0 г тикарциллина содержит 5,2 мэкв Na+. Нежелательные эффекты такие же как у карбенициллина.

ФВ: флаконы по 1,0

Уреидопенициллины

Спектр действия уреидопенициллинов и карбоксипенициллинов совпадает, однако, уреидопенициллины активны в отношении Klebsiella spp. и в 8 раз более активны в отношении синегнойной палочки, чем карбоксипенициллины. Все препараты этой группы можно вводить только внутримышечно и внутривенно. Экскреция уреидопенициллинов происходит в равной степени печенью и почками, поэтому у лиц с хронической почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется. Ко всем препаратам этой группы быстро развивается вторичная резистентность микроорганизмов.

Азлоциллин (азлин, секурапен). Применяется по тем же показаниям, что и карбоксипенициллины. Дозирование: вводится по 200-350 мг/кг/сут внутривенно струйно или капельно медленно в виде 10% раствора на 10% глюкозе в 4-6 введений. Нежелательные эффекты такие же как у карбенициллина.

ФВ: флаконы по 0,5; 1,0; 2,0 и 4,0

Комбинированные препараты пенициллинов.

Для повышения активности пенициллинов широкого спектра действия в отношении резистентных микроорганизмов, продуцирующих β-лактамазы, применяют 2 принципиальных подхода:

•комбинация пенициллинов с изоксазолпенициллинами: ампициллин+оксациллин = ампиокс;

•комбинация пенициллинов с ингибиторами β-лактамаз (ингибиторзащищенные пенициллины). Ингибиторы β-лактамаз – биологически малоактивные вещества, однако, при введении в организм они конкурируют с пенициллинами за связывание с активным центром β-

лактамаз бактерий и прочно фиксируются на них. После этого бактериальные β-лактамазы теряют способность связывать пенициллины и они оказывают свое терапевтическое действие. К ингибиторам β-лактамаз относят клавулановую кислоту, сульбактам, тазобактам. Все они структурно очень схожи с пенициллинами. Спектр действия таких β-лактамных антибиотиков расширяется, за счет пенициллинрезистентных стафилококков, продуцирующих β-лактамазы, штаммов H. influenzae, Enterobacteriaceae (кишечной группы бактерий) и B. fragilis.

КОМБИНИРОВАННЫЕ ПРЕПАРАТЫ:

ампициллин+сульбактам = уназин, сулациллин. Применяется по тем же показаниям, что и незащищенные аминопенициллины, кроме того, используется для лечения 1) инфекций кожи и мягких тканей (абсцессы, фурункулы, гидрадениты и флегмоны); 2) интраабдоминальные инфекции и приоперационная профилактика инфекций; 3) острая гонорея. Дозирование: внутрь по 0,75-1,5 г/сут в 2 примема; парентерально 1,5-12 г/сут в 3-4 приема.

ФВ: таблетки 0,375; порошок для приготовления оральной суспензии 0,25/5 мл; флаконы по 0,25; 0,5; 0,75; 1,0; 1,5 и 3,0 для парентрального применения.

амоксициллин+клавулановая кислота = аугментин. Показания таковы же как и для при-

менения уназина. Дозирование: внутрь по 0,375-0,625 2-3 раза в день, внутривенно по 1,2 3-4 раза в сутки.

ФВ: порошок для приготовления оральной суспензии 0,156 и 0,3125/5 мл; таблетки по 0,375; 0,625 и 1,0; порошок для приготовления капель 0,0625/5 мл; флаконы по 0,6 и 1,2 для парентерального применения.

тикарциллин+клавулановая кислота = тиментин. Показан для лечения нозокомиальных инфекций, вызванных грам-отрицательной микрофлорой (пневмонии, интраабдоминальные инфекции, инфекции мочевыводящих путей, сепсис и бактериальные септические эндокардиты). Дозирование: внутривенно по 3,1 3-6 раз в день путем медленной инфузии в течение

30 мин.

ФВ: раствор в пластиковых контейнерах 3,1 (3,0 тикарциллин + 0,1 клавулановой кислоты).

Цефалоспорины.

Цефалоспорины были выделены из культуры грибов Cefalosporinum, обнаруженных в морской воде Сардинии, вблизи места слива сточных вод. Собственная активность природных цефалоспоринов невелика, но введение заместителей во 2 и 6 положение их ядра (7- аминоцефалоспоровой кислоты) резко усиливает их противомикробную активность.

Механизм действия цефалоспоринов связан с нарушением синтеза клеточной стенки бактерий и принципиально ничем не отличается от механизма действия пенициллинов. Однако, все цефалоспорины более устойчивы к β-лактамазам, по сравнению с пенициллинами. При их применении достигается бактерицидный эффект в отношении чувствительных микроорганизмов. Все цефалоспорины являются антибиотиками широкого спектра действия.

Классификация цефалоспоринов: в настоящее время выделяют 4 поколения цефалоспоринов, считают что активность цефалоспоринов каждого последующего поколения в отношении грам-отрицательной флоры усиливается, а в отношении грам-положительной – снижается. Устойчивость цефалоспоринов к действию β-лактамаз в каждом последующем поколении выше, чем в предыдущем.

•цефалоспорины I поколения: цефалоридин (цепорин)

цефадроксил цефазолин (кефзол) цефалексин (кефлекс) цефалотин (кефлин)

цефрадин (анспор, велоцеф)

•цефалоспорины II поколения: цефаклор (цеклор)

цефамандол цефуроксим (зиннат) цефотетан лоракарбеф*

•цефалоспорины III поколения: цефотаксим (клафоран)

цефтазидим (фортум) моксалактам* цефтриаксон (лонгацеф) цефподоксим

•цефалоспорины IV поколения: цефепим (максипим)

I поколение цефалоспоринов

Цефалоспорины I поколения по спектру своей активности весьма напоминают аминопенициллины (грам-положительные бактерии и кокки, грам-отрицательные бактерии кишечной группы, отдельные анаэробные кокки), однако, активны также и в отношении некоторых β- лактамазопродуцирущих грам-положительных кокков. Все эти препараты не проникают в ЦНС. Терапевтическая концентрация в крови сохраняется 3-4 часа, поэтому обычно их вводят 4-6 раз в сутки. Цефалоспорины I поколения выводятся почками, поэтому при ХПН необходимо проводить коррекцию дозы (уменьшение разовой дозы или частоты введения препарата).

Нежелательные эффекты, характерные для этой генерации цефалоспоринов: аллергические реакции, тромбофлебиты и болезненность в месте инъекций.

Цефалоридин (цепорин). Препарат явился прототипом всей группы цефалоспоринов. Однако, его крупным недостатком служит нефротоксическое действие (применение цепорина вызывает интерстициальный нефрит, канальцевый некроз почек). В настоящее время применяется крайне редко, в связи с появлением более совершенных препаратов.

Показания: 1) инфекции мочевыводящих органов (цистит, уретрит, пиелонефрит); 2) ограниченные инфекции мягких тканей и кожи (целлюлиты, абсцессы).

Дозирование: по 0,5-1,0 г 4-6 раз в сутки в/м или в/в.

ФВ: флаконы 0,25; 0,5 и 1,0

Цефазолин (кефзол). Обладает всеми свойствами цефалоспоринов I поколения. Вводят парентерально по 50-100 мг/кг в сутки в 3-4 приема. Показания: 1) инфекции мягких тканей; 2) периоперационная профилактика при хирургических вмешательствах. Все другие показания к применению этого лекарства в настоящее время следует расценивать как недостаточно

обоснованные.

ФВ: флаконы 0,125; 0,25; 0,5; 1,0; 2,0; 4,0; 10,0

Цефалексин (кефлекс). Применяется орально. Препарат не создает в крови высоких концентраций. Показания: 1) стрептококковые ангины; 2) инфекции кожи и мягких тканей.

Дозирование: по 0,5-1,0 4 раза в день (при ангинах возможно применение по 0,5 2 раза в день в течение 10 дней).

ФВ: таблетки 0,25; 0,5 и 1,0; капсулы 0,25 и 0,5; гранулы для приготовления оральной суспензии 0,125 и 0,25/5 мл во флаконах по 60 мл; порошок для приготовления раствора для орального применения 0,125; 0,25 и 0,5/5 мл.

II поколение цефалоспоринов Спектр активности цефалоспоринов II поколения охватывает:

•микроорганизмы чувствительные к цефалоспоринам I поколения: грам-положительные бактерии и кокки, грам-отрицательные бактерии кишечной группы, отдельные анаэробные кокки (однако, активность в отношении грам-отрицательной флоры значительно выше)

•нейссерии (менинго- и гонококки)

Все эти препараты не проникают в ЦНС (единственным исключением из всей группы является цефуроксим, который применяют для лечения менингита). Терапевтическая концентрация в крови сохраняется 6-8 часов, поэтому обычно их вводят 3 раза в сутки. Цефалоспорины II поколения выводятся почками, поэтому при ХПН необходимо проводить коррекцию дозы (уменьшение разовой дозы или частоты введения препарата).

Нежелательные эффекты в основном такие же, как и при применении цефалоспоринов I поколения. Наблюдаются гематотоксические реакции связанные со способностью этих лекарств угнетать активность эпоксид-редуктазы (фермента, участвующего в синтезе факторов свертывания крови). Это приводит к развитию гипокоагуляционного синдрома и риску кровотечений при использовании этих антибиотиков (для устранения этого эффекта пациентам назначают дополнительно витамин К). Применение отдельных цефалоспоринов может приводить к возникновению сенсибилизации к алкоголю и появлению антабусоподобной реакции (гиперемия лица, шеи, чувство жара, боли в сердце, аритмии, чувство страха смерти) при употреблении спиртных напитков. Гематотоксическое действие и антабусоподобная реакция характерны для цефалоспоринов, которые содержат в боковой цепи метилтиотетразоловую группировку: цефамандола, цефотетана.

Цефаклор (верцеф, альфацет). Отличительной чертой этого препарата является актив-

ность в отношении H. influencae и Moraxella cataralis, возбу-

дителей синуситов и отитов. Препарат хорошо проникает в ткани ЛОР-органов. Характерным нежелательным эффектом данного препарата являются нефротоксическое действие и гемолитическая анемия, которые иногда возникают у лиц, длительно принимающих этот антибиотик.

Показания: 1) инфекции нижних отделов дыхательных путей (в том числе пневмония, вызванная Klebsiella pneumoniae); 2) инфекции мочевыводящих органов; 3) инфекции мягких тканей; 4) БСЭ, сепсис; 5) лечение синуситов и отитов.

Дозирование: 0,5-1,0 г 2-4 раза в сутки. ФВ: капсулы 0,25 и 0,5.

Цефамандол (мандол). Активен в отношении H. influenzae. Применяется в настоящее время в основном для лечения пневмонии (в том числе вызванных Klebsiella pneumoniae). Дозирование: по 0,5-1,0 4 раза в день в/м или в/в. Характерными побочными эффектами являются антабусоподобное действие при приеме на фоне употребления алкоголя и гематотоксическое действие, обусловленные наличием метилтиотетразоловой группировки в боковой цепи молекулы.

ФВ: флаконы 0,25; 0,5 и 1,0

Цефуроксим (кетоцеф, зиннат). По сравнению с другими представителями этого поколения он более устойчив к действию β-лактамаз грам-отрицательных микроорганизмов. Хорошо проникает в ЦНС. Применяется парентерально (в виде натриевой соли) и орально (в виде аксетилового эфира).

Цефуроксима аксетил – пролекарство, которое подвергаясь ферментативному гидролизу в стенке кишечника выделяет активное основание цефуроксима.

Применение: 1) внебольничные пневмонии и инфекции нижних дыхательных путей; 2) инфекции урогенитального тракта и почек; 3) инфекции кожи и мягких тканей.

Дозирование: по 0,25-0,5 2 раза во время еды или 2,25-4,5 г/сут в 3 введения в/м или в/в. ФВ: гранулы для приготовления оральной суспензии 0,125 и 0,25/5 мл во флаконах и са-

ше; таблетки 0,125; 0,25 и 0,5; флаконы 0,25; 0,75 и 1,5 для инъекций.

III поколение цефалоспоринов

Цефалоспорины этого поколения еще более активны в отношении грам-отрицательной флоры, спектр их активности охватывает:

•грам-отрицательные и грам-положительные микроорганизмы чувствительные к предыдущим поколениям цифалоспоринов;

•возбудителей анаэробных клостридиальных и неклостридиальных (бактероиды, пептострептококки) инфекций;

•отдельные штаммы протея и синегнойной палочки;

•гемофильная палочка и β-лактамазопродуцирующие нейссерии.

Все цефалоспорины III поколения (за исключением цефоперазона) хорошо проникают в ЦНС, элиминируются в равной мере печенью и почками, поэтому при ХПН не требуется коррекции дозы этих препаратов. Из-за их способности проникать в ЦНС они считаются препаратами выбора при лечении менингитов у детей. Терапевтическая концентрация в крови сохраняется около 12-24 часов, поэтому достаточно 1-2 введений препаратов в сутки.

Нежелательные эффекты: для цефалоспоринов этого поколения характерны все нежелательные эффекты, которые возникают при применении II поколения этих антибиотиков. Гематотоксическое и антабусоподобное действие, обусловленное метилтиотетразоловой группой отмечается у моксалактама, цефметазона и цефоперазона. Кроме того для препаратов III генерации возможно: 1) развитие нейротоксического эффекта – судорог, обусловленных антагонизмом β-лактамных соединений с тормозным медиатором ЦНС ГАМК; 2) возникновение дисбактериоза, микозов и суперинфекций вследствие подавления нормальной микрофлоры (особенно выражено при пероральном назначении препаратов).

Цефотаксим (клафоран). Является препаратом первого ряда при лечении анаэробных инфекций, вызванных бактероидами, хорошо проникает во все ткани организма. Показания к применению: 1) инфекции мягких тканей, остеомиелиты (особенно нозокомиальные); 2) бактериальный менингит; 3) инфекции нижних отделов дыхательных путей (аспирационные пневмонии, абсцессы легких); 4) инфекции мочевыдели-

тельной системы. Дозирование: 1,0-2,0 г 2-4 раза в сутки в/м или в/в.

ФВ: флаконы 0,5; 1,0 и 2,0

Цефтазидим (кефадим, фортум). Препарат высокоактивен в отношении инфекций, вызываемых синегнойной палочкой (антисинегнойный цефалоспорин). Выделяется преимущественно почками, поэтому при ХПН требуется коррекция дозы. Флаконы этого антибиотика содержат в качестве буфера гидрокарбонат натрия и при разведении антибиотика он как бы «вскипает». Показания к применению: те же, что и у цефотаксима, кроме того может применяться при нозокомиальном сепсисе. Дозирование: 1,0

г 3 раза в сутки или 2,0 г 2 раза в сутки в/м или в/в.

ФВ: ампулы 0,25; 0,5; 1,0 и 2,0

Цефтриаксон (лонгацеф, роцефин). Этот препарат высокоактивен в отношении анаэробных бактероидов, но большинство штаммов синегнойной палочки устойчивы к нему. Препарат длительно (более 24 часов) сохраняет терапевтическую концентрацию в организме после однократного введения, поэтому обычно он применяется только раз в день. Показания: таковы же как у цефотаксима. Дозирование: 1,0-2,0-4,0 г 1 раз в день в/м или

в/в.

ФВ: флаконы 0,25 и 1,0 с приложением растворителя – лидокаина.

Цефподоксим проксетил. Один из 2 цефалоспоринов этого поколения, предназначенный для орального применения. При приеме во время еды его биодоступность возрастает. Стабилен в присутствии многих плазмидных β-лактамаз. Спектр активности совпадает с другими представителями этого поколения. Отличительной чертой цефподоксима является некоторая актив-

ность в отношении S. aureus, S. saprophyticus. Большинст-

во видов энтеробактерий, энтерококки, синегнойная палочка, моракселлы и серрации устойчивы к цефподоксиму.

Показания и дозирование: 1) инфекции костей и суставов по 400 мг 2 раза в течение 7 дней; 2) заболевания нижних дыхательных путей по 200 мг 2 раза в день 10-14 дней; 3) инфекции урогенитального тракта (неосложненный уретрит и цервицит), гонорея по 200 мг однократно; 4) тонзиллиты, отиты по 100 мг 2 раза в течение 10 дней.

ФВ: таблетки 0,1 и 0,2; порошок для приготовления оральной суспензии 50 мг и 100/5 мл.

IV поколение цефалоспоринов

Все препараты этого поколения имеют примерно одинаковую фармакологическую характеристику. Для них характерен широкий спектр действия: к данному поколению чувствиетльны грам-положительные и грам-отрицательные кокки и бактерии, анаэробные бактероиды, синегнойная палочка и протей. Устойчивость к препаратам данной генерации сохраняют лишь энтерококки (исключение – цефпиром – единственный из цефалоспориновых антибиотиков, активный в отношении энтерококков). Все препараты этого поколения вводит только парентерально.

Цефепим (максипим). Типичный представитель цефалоспоринов IV генерации. По ряду признаков приближается к карбапенемам. Молекула этого цефалоспорина имеет очень компактную пространственную конфигурацию и положительный заряд (является цвиттер-ионом, напоминает ионную форму аминокислот, которые необходимы бактериальной клетке), поэтому она способна проникать внутрь грамотрицательной бактериальной клетки не только через пориновые F-каналы, но и через каналы, которые образованы

т.н. D2-белками. При этом в периплазматическом пространстве бактериальной клетки быстро создается высокая концентрация антибиотика. Цефепим имеет очень низкое сродство к большинству β-лактамаз, т.к. его боковые заместители приближены к цефалоспориновому ядру и препятствуют взаимодействию активного центра β-лактамаз с антибиотиком. Характерной чертой цефепима и других цефалоспоринов этой генерации является очень высокое сродство к пе- нициилин-связывающему белку 2 типа. Этот тип белка имеется у полирезистентных микроорганизмов, и, обычно, он имеет низкую аффинность к β-лактамным соединениям.

Показания: 1) инфекции нижних отделов дыхательных путей, мочеполовой системы, кожи и мягких тканей; 2) абдоминальные инфекции; 3) нозокомиальные инфекции – препарат выбора; 5) фибрильная нейтропения (повышение температуры у лиц с иммунодефицитами).

Дозирование: 1,0-2,0 г 2-3 раза в сутки в/м или в/в.

Нежелательные эффекты: 1) аллергические реакции; 2) флебиты и болезненность в месте инъекции; 3) дисбактериоз, микозы и суперинфекции, обусловленные подавлением нормальной микрофлоры организма; 4) нейротоксическое действие – судороги; 5) гепатотоксическое действие – повышение активности трансаминаз сыворотки крови, лактатдегидрогеназы и щелочной фосфатазы, появление на УЗИ «теней» в желчном пузыре, обострение ЖКБ (после отмены препарата все эти симптомы бесследно исчезают).

Карбацефемы

Лоракарбеф. По химическому строению идентичен цефаклору, за исключением того, что атом серы в дигидротиазиновом кольце замещен метиловой группой. Карбацефемы химически более стабильны, чем цефалоспорины.

Лоракарбеф активен в отношении большинства микроорганизмов, вызывающих заболевания дыхательных путей, в том числе S. pneumoniae, H. influenzae, Moraxella spp., S. aureus. Из грам-

отрицательных палочек к препарату чувствительны некоторые виды семейства Eschirichiaceae (сальмонеллы, клебсиеллы, протей, цитробактер).

Фармакокинетика: лоракарбеф хорошо всасывается из ЖКТ, при приеме с пищей его биодоступность понижается на 50%. Элиминируется через почки (87-97%), главным образом в неизмененном виде.

Показания и дозирование: 1) бронхит, пневмония 200-400 мг 2 раза в день в течение 14 дней; 2) синуситы и отиты по 400 мг 2 раза в день в течение 10 дней; 3) стрептококковый фарингит, ангина по 200 мг 2 раза в день в течение 10 дней; 4) инфекции кожи и мягких тканей, урогенитального тракта по 200-400 мг 2 раза в день в течение 10-14 дней.

ФВ: капсулы 200 и 400 мг; суспензия для приема внутрь 100 и 200 мг/5 мл.

Карбапенемы.

Карбапенемы – это β-лактамные антибиотики, имеют тот же принципиальный механизм действия, что и пенициллин. Однако для карбапенемов характерен ряд уникальных черт:

•они очень быстро проникают в периплазматическое пространство микробной клетки, т.к. имеют крайне малые размеры молекул, являются цвиттер-ионами и используют для транспорта не только пориновые каналы, но и каналы D2-белков.

•обладают высоким сродством к пенициллин-связывающему белку 2 типа (этот белок имеется только у полирезистентных кокков, энтерококков и обладает низким сродством к другим β-лактамным антибиотикам).

•препараты устойчивы к действию β-лактамаз, возможно это связано с тем, что они имеют иное пространственное размещение заместителей в 5 положении β-лактамного кольца (оно

«обратное» по сравнению с другими β-лактамами)

Для карбапенемов характерно «постантибиотическое действие» (т.е. сохранение бактерицидного эффекта даже после элиминации антибиотика из крови) как в отношении грамположительных, так и в отношении грам-отрицательных микроорганзимов. Кроме того, эти препараты блокируют синтез эндотоксинов у грам-отрицательных бактерий, поэтому при лечении карбапенемами никогда не развивается эндотоксиновый шок.

Спектр действия. Это препараты ультраширокого спектра действия, который охватывает практически все типичные группы микроорганизмов (для создания такого спектра действия ранее приходилось комбинировать цефалоспорин III поколения с аминогликозидом и метронидазолом):

•грам-положительные кокки и бактерии (кроме метициллин-резистентных)

•грам-отрицательные кокки и бактерии, в том числе: все нейссерии, бактерии кишечной группы (эшерихии, иерсинии, сальмонеллы, шигеллы, клебсиеллы)

•гемофильная палочка

•синегнойная палочка и протей (индол-положительные и отрицательные штаммы)

•анаэробная клостридиальная и неклостридиальная (гнилостная) инфекция

Карбапенемы – самые активные препараты в отношении грам-положительной и грамотрицательной флоры, по силе действия они уступают лишь фторхинолонам. К карбапенемам устойчивы атипичные микроорганизмы (микоплазмы, хламидии, уреаплазмы), кислотоустойчивые бактерии (возбудители туберкулеза, лепры), коринебактерии, фекальные энтерококки.

Характер действия: бактерицидный.

Вторичная резистентность к препаратам развивается крайне медленно и редко. Исключение составляют P. aeruginosa, S. aureus. Однако, карабапенемы индуцируют выработку β- лактамаз к другим антибиотикам β-лактамного строения. Поэтому, применение после карбапенемов или одновременно с ними других β-лактамов не имеет смысла (и использовать карбапенемы следует лишь как крайнюю меру, понимая, что при неудаче дальнейшая терапия будет весьма проблематична!).

Нежелательные эффекты: 1) боли и флебиты в месте введения; 2) аллергические реакции – сыпи, эозинофилия (однако, карбапенем редко вызывают аллергические реакции у лиц сенсибилизированных к другим β-лактамам); 3) суперинфекция, дисбактериоз, кандидоз; 4) иногда карбапенемы вызывают окрашивание мочи в красный цвет; 5) тошнота; 6) имеются сообщения о единичных случаях гипотонии, повышении уровня печеночных ферментов, агранулоцитоза.

Имипенем. Является прототипом данной группы лекарственных средств. Имипенем быстро разрушается почечной дигидропептидазой I типа, при этом образуются токсичные продукты, которые способны вызвать нефротоксические реакции. В связи с данной особенностью имипенем применяют только в комплексе с циластатином – ингибитором почечной дигидропептидазы I типа (препарат «Тиенам»). Для инъекций порошок разводят на буферном растворе гидрокарбоната и хлорида натрия.

Вводят внутримышечно и внутривенно, он хорошо проникает во все ткани и органы. Выводится через почки (50%) неизмененным.

При использовании в высоких дозах и у лиц с нарушенной функцией почек он может вызвать судороги, энцефалопатию, гипертонические и гипотонические мышечные реакции, тремор мышц. Как полагают это связано с его конкурентным антагонизмом в отношении ГАМК-рецепторов в ЦНС.

Показания: 1) тяжелые интраабдоминальные инфекции, инфекции органов малого таза, в том числе и внутрибольничные (нозокомиальные) инфекции; 2) тяжелые инфекции мягких тканей, костей; 3) сепсис, менингит; 4) инфекции нижних дыхательных путей, мочеполовой системы; 5) инфекционные процессы у лиц с нейтропенией.

Дозирование: 0,25-0,5 3-4 раза в сутки (до 4,0 г/сут) только внутривенно, в виде медленной инфузии.

ФВ: флаконы 0,25 и 0,5 для в/в введения 60 мл; флаконы 0,5 и 0,75 для в/м введения. Меропенем (меронем). Отличается от имипенема тем, что устойчив к действию дигидро-

пептидазы I типа. В 2-4 раза менее активен, чем имипенем в отношении стафилококков, но в 2-8 раз более активен в отношении грам-отрицательных микроорганизмов. Достоинством препарата является отсутствие антагонизма в отношении ГАМК-рецепторов, поэтому меропенем не оказывает нейротоксического действия и реже вызывает тошноту.

Показания: те же, что и для имипенема, кроме того, меропенем применяют для лечения бактериальных

менингитов.

Дозирование: 0,5-1,0-2,0 3 раза в день в/в болюсом или в виде медленной инфузии. ФВ: флаконы по 0,5 и 1,0