лекции / ХТ_Антибиотики_синтез_стенки

МЕТОДИЧЕСКАЯ РАЗРАБОТКА

ПО ТЕМЕ: «Антибиотики. β-лактамные антибиотики (пенициллины, цефалоспорины,

монобактамы, карбапенемы, карбацефемы), гликопептиды, полимиксины, бацитрацин, фосфономицин.»

Пошел первый Ангел и вылил чашу свою на землю: и сделались жестокие и отвратительные гнойные раны на людях, имеющих начертание зверя и поклоняющихся образу его.

Откровение святого Иоанна Богослова, 16:2

ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ АНТИМИКРОБНОЙ ТЕРАПИИ

Химиотерапевтические средства – это средства, которые применяются в медицинской практике с целью уничтожения клеток или тканей. Химиотерапевтические средства разделяют на антимикробные, противопаразитарные, противовирусные и противобластомные средства.

Антимикробными называют лекарственные средства, которые способны воздействовать на клетки микроорганизмов, вызывая их гибель. В зависимости от характера токсических свойств этих средств их подразделяют на:

♦Неизбирательно токсичные (губительно действуют на клетки микроорганизмов и млекопитающих):

•Дезинфицирующие средства – средства, которые применяют для уничтожения микроорганизмов, находящихся в окружающей среде, как правило они высокотоксичны для тканей человека и поэтому не применяются для лечения самого инфекционного процесса.

•Антисептические средства – средства, которые применяют для уничтожения микробов и в окружающей среде, и в организме млекопитающих, они менее токсичны для тканей человека, но губительно действуют на микробные и на животные клетки.

♦Избирательно токсичные (влияют преимущественно на клетки микроорганизмов, которые паразитируют у человека и животных)

•Антибиотики – вещества биологического происхождения, синтезируемые микроорганизмами, извлекаемые из растительных или животных тканей и подавляющие рост бактерий и других микроорганизмов. Антибиотики можно разделить на следующие группы (см. ниже)

•Синтетические противомикробные средства – искусственно синтезированные соединения, которые подавляют рост бактерий и других микроорганизмов.

Основные свойства антибактериальных химиотерапевтических свойств:

1.Избирательная токсичность

2.Бактерицидное или бактериостатическое действие

3.Спектр действия

4.Возможность развития резистентности микроорганизмов к препарату

Избирательная токсичность антимикробных химиотрепевтических средств связана с 3 возможными механизмами: 1) способностью антимикробного средства накапливаться в микробных клетках в концентрациях во много раз больших, чем в клетках млекопитающих; 2) действием антимикробных средств на структуры, которые имеются только в микробной клетке (клеточная стенка, ДНК-гираза II типа и др.) и отсутствуют в клетке млекопитающих; 3) действием антимикробных средств на биохимические процессы, которые протекают исключительно в микробных клетках и отсутствуют в клетках млекопитающих (биосинтез фолиевой кислоты).

Виды действия антимикробных средств: 1) бактериостатическое действие – способность лекарственного средства временно тормозить рост микроорганизмов (такое действие характерно для тетрациклинов, хлорамфеникола, эритромицина, линкозамидов и др.); 2) бактерицидное действие – способность вызывать гибель микроорганизмов (этот вид действия характерен для β-лактамных антибиотиков, аминогликозидов, полимиксинов, макролидов II и III поколения, фторхинолонов и др.). Вообще, подразделение лекарственных средств на бактерицидные и бактериостатические условно, поскольку, практически любое бактерицидное средство в малых дозах является бактериостатическим, а ряд бактериостатических средств в больших дозах оказывают бактерицидное действие.

Спектр действия – это активность антибактериальных средств в отношении различных групп микроорганизмов. Как правило, активность антибактериального средства всегда характеризуют в отношении следующих групп микроорганизмов:

1.грам-положительные кокки (стафилококки, стрептококки, пневмококки, энтерококки);

2.грам-отрицательные кокки (менингококки и гонококки);

3.грам-отрицательные палочки

3.1.кишечноформная группа (E. coli, Salmonella spp., Shigella spp., Yersinia spp.); 3.2.Haemophilis influenzae – возбудитель пневмонии, отитов и синуситов 3.3.Klebsiella spp. – возбудитель пневмонии

3.4.Proteus spp. – возбудитель абдоминальной и мочевой инфекции 3.5.Pseudomonas spp. – возбудитель нозокомиальной инфекции 3.6.Enterobacter spp., Serratia spp. – возбудитель нозокомиальной инфекции

4.Анаэробные микроорганизмы:

4.1.Clostridium spp. – возбудители газовой гангрены, столбняка, ботулизма, псевдомембранозного колита.

4.2.Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp. – возбудители гнилостной инфекции

5.Атипичные внутриклеточные возбудители – Mycoplasma spp., Chlamidia spp., Ureaplasma spp.

6.Прочие возбудители (Legionella spp., Helicobacter spp., Riccetsia spp. и др)

Чем больше групп микроорганизмов чувствительны к данному препарату тем шире его спектр действия. Все антимикробные средства можно разделить на препараты широкого спектра действия, которые активны в отношении более чем 2 групп микроорганизмов (хлорамфеникол, карбапенемы, макролиды, фторхинолоны и др.) и препараты узкого спектра действия, которые активны в отношении 1-2 групп микроорганизмов (природные пенициллины, гликопептиды, полимиксины).

Возможность развития резистентности – о данном аспекте проблемы будет рассказано ниже.

Принципы использования антибактериальных средств. В настоящее время существует

5 принципов использования антибактериальных средств:

1.Принцип «золотой пули». Данный принцип введен в практику химиотерапии П. Эрлихом. В соответствии с этим принципом назначение лекарственного средства должно проводиться

строго с учетом вида и чувствительности возбудителя. Для этого проводят микробиологическое исследование биологических жидкостей (мокроты, экссудата и др.) или пользуются эпидемиологическими данными по данному региону.

2.Назначение антибактериального средства должно проводиться в такой дозе и с такой частотой, чтобы поддерживать в тканях среднюю терапевтическую концентрацию данного антибиотика в течение всего периода лечения.

3.Принцип «золотой мишени». Это тоже введенный П. Эрлихом принцип химиотерапии. Выбранный лекарственный препарат должен быть в максимальной степени токсичен для микроорганизма и в минимальной степени токсичен для тканей и клеток человека.

4.При необходимости следует проводить комбинированное применение антибактериальных лекарственных средств, чтобы усилить их положительные и ослабить нежелательные эффекты.

5.Длительность лечения 1 препаратом не должна превышать 5-7 (максимум 10-14) дней, при

необходимость более длительного курса лечения требуется сменить препарат. Применительно к антибактериальным средствам используют иногда 2 понятия: 1) препа-

раты выбора (препараты первого ряда) – это лекарственные средства, которые наиболее показаны для лечения данной патологии, они позволяют с минимальными затратами и нежелательными последствиями провести курс терапии; 2) препараты резерва (препараты второго ряда) – эти препараты обычно не используют для лечения данного вида патологии вследствие их нежелательного действия, дороговизны, применение средств этой группы должно проводиться только как ultima ratio (крайняя мера), поскольку после курса лечения этими средствами другой альтернативы уже может и не быть.

Способы применения и пути введения. Антибактериальные химиотерапевтические средства могут применяться:

•Орально – в виде гранул, порошка для приготовления растворов и суспензий, таблеток (простых, растворимых для жевания), суспензий, гелей с регулируемым высвобождением

•Ректально – в виде растворов и суспензий

•Инъекционно – в виде порошков для приготовления растворов или суспензий и готовых растворов, которые вводят внутримышечно, внутривенно, интратекально

•Ингаляционно – в виде инхалеров (ингаляторов газового аэрозоля)

•Местно – на кожу и слизистые в виде растворов, мазей, кремов, гелей, капель в нос, капель в глаза, капель в уши и др.

Механизмы действия антибактериальных средств. Различают 4 основных механизма антибактериального действия лекарственных средств:

1.Угнетение синтеза клеточной стенки:

▪Нарушение синтеза пентапептида-мономера (фосфономицин, циклосерин);

▪Нарушение синтеза пептидогликана из мономеров (гликопептиды ванкомицин и бацитрацин)

▪Нарушение синтеза поперечных связей пептидогликана (угнетение транспептидазной

реакции - β-лактамные антибиотики)

2.Нарушение функции клеточной мембраны:

▪Повышение проницаемости мембраны (полимиксины, полиеновые антибиотики, аминогликозиды)

▪Нарушение синтеза стеролов, входящих в состав мембраны клетки (азолы)

3.Нарушение процессов синтеза белка:

▪Нарушение функции 30S-субъединицы рибосомы (аминогликозиды, тетрациклины)

▪Нарушение функции 50S-субъединицы рибосомы (хлорамфеникол, макролиды, линкозамиды)

4.Нарушение процессов синтеза нуклеиновых кислот:

▪Нарушение структуры ДНК (фторхинолоны)

▪Нарушение синтеза РНК (анзамицины)

Антибиотики часто делят в клиническом плане на 2 большие группы:

•Concentration-depending killing drug – это антибиотики, которые оказывают действие лишь в том случае, если пик их концентрации значительно превысит порог чувствительности микроорганизмов, а поддержание постоянства концентрации такого антибиотика в организме не обязательно. К данной группе относят аминогликозиды, фторхинолоны и нитроимидазолы. Всю суточную дозу этих антибиотиков можно вводить 1 раз в сутки, создавая в крови высокие концентрации антибиотика (в 10-12 раз превышающие величины МИК для этих антибиотиков);

•Time-depending killing drug – это антибиотики, которые оказывают свое действие лишь в том случае, если весь период лечения поддерживается постоянная концентрация антибиотика в организме, которая может лишь незначительно превышать порог чувствительности микроорганизма к этому антибиотику (МИК). Их вводят учитывая период полуэлиминации, как

правило, не более чем через 4t½ для данного средства. К таким антибиотикам относят все β- лактамы, гликопептиды, линкозамины, макролиды.

Вторичная резистентность к антибактериальным химиотерапевтическим средст-

вам. Под вторичной резистентностью понимают резистентность микроорганизмов, которая формируется у них в процессе лечения химиотерапевтическими средствами (в отличие от первичной резистентности, которая является изначальной, генетически данной резистентностью микроорганизма к химиотерапевтическому средству). Различают 4 механизма резистентности к антибактериальным химиотерапевтическим средствам:

1.Синтез ферментов, разрушающих или необратимо инактивирующих антибактериальное средство (β-лактамазы, разрушающие β-лактамные антибиотики; ферменты ацетилирования, аденилирования аминогликозидов и др.)

2.Изменение проницаемости мембраны микробной клетки к антибактериальному препарату, при этом либо прекращается поступление антибиотика в клетку, либо усиливаются процессы его выведения из микробной клетки (этот вид резистентности наблюдается при применении тетрациклинов, аминогликозидов)

3.Изменение структуры мишени к антибиотику или модификация фермента, на который влияет этот антибиотик (этот вид резистентности наблюдается при применении аминогликозидов, макролидов)

4.Переход клетки на новый путь метаболизма, на который не влияет данный препарат (наи-

более часто это наблюдается при применении сульфаниламидов)

Происхождение резистентности к антибиотикам. Развитие резистентности к антибио-

тикам обусловлено генетическими и негенетическими механизмами:

1.Негенетические механизмы:

▪Переход микроорганизма в статис-состояние (своеобразный «анабиоз» микробной клетки при котором все процессы ее жизнедеятельности минимальны)

▪Утрата клеткой специфических структур-мишеней на которые действовал антибиотик (например утрата клеточной стенки и переход в L-форму)

2.Генетические механизмы:

▪Хромосомные (спонтанная мутация микроорганизма во время лечения данным препаратом, данный процесс происходит относительно редко с частотой 1: 1.000.000.000)

▪Внехромосомные, которые обусловлены наличием у бактерий плазмид (т.н. R-фактор, это кольцевые участки ДНК, которые несут гены множественной резистентности к антибиотикам и передаются от клетки к клетке во время полового размножения), транспозонов (это множественно дублированные малые участки бактериальной ДНК, которые могут легко отрываться от ДНК материнской клетки и встраиваться в геном другой). К внехромосомной относят также перекрестную резистентность, которая возникает у бактерий к нескольким химически сходным группам антибактериальных

средств, при лечении 1 из них (например перекрестная резистентность ко всем β- лактамным антибиотикам при лечении ампициллином)

▪Селективное ингибирование, на котором следует остановиться подробнее.

Если рассмотреть всю совокупность микроорганизмов, которые вызвали заболевание у конкретного индивидуума, то она может быть разбита на 2 популяции: S – высокочувствительная к антибиотику популяция микроорганизмов, которая составляет 95% от всех микробных тел (как правило при достижении минимальной подавляющей концентрации антибиотика эти микроорганизмы погибают, см. верхнюю часть рисунка); R – относительно резистентная популяция (составляет 5% от всех микробных тел), она погибает лишь при концентрациях значительно превышающих МПК95. Если антибиотик применяют в максимальных подавляющих концентрациях (МПК100), то происходит неселективное ингибирование – гибель как S так и R популяции. Однако, если антибиотик применяют в концентрациях, которые не превосходят МПК95, то бу-

дут селективно гибнуть лишь высокочувствительные популяции микроорганизмов. Безусловно, поскольку они составляют 95% всех патогенных тел, заболевание благополучно разрешится. При этом, в организме переболевшего человека останется 5% резистентных форм, которые в последующем размножатся и при повторном эпизоде заболевания клиническая картина будет определятся именно этими, резистентными к обычным концентрациям антибиотика, штаммами.

Теперь обратимся к нижней части рисунка. На ней показан профиль концентрации в организме 2 лекарственных форм одного и того же антибиотика: обычной (rapid) и продленной (retard). Серым цветом выделены периоды во время которых концентра-

ция антибиотика ниже, чем значение МПК95. Эти периоды называют селекционным давлением, т.к. именно в это время и происходит селективное ингибирование, тогда как неселективное ингибирование прекращается. Как видно из рисунка, у данной пролонгированной формы период селекционного давления почти в 2 раза больше, чем у обычной. Т.е. селективное ингибирование, как причина вторичной резистентности играет роль у антибиотиков с пролонгированным действием (бициллины, азитромицин и др.)

Возможные нежелательные эффекты, которые возникают при применении антибактериальных средств (по И.Б. Михайлову, 1998):

1.Нефизиологические отклонения от нормы (идиосинкразия)

2.Аллергические реакции по типу крапивницы, отека Квинке, анафилактического шока, синдрома Лайелла, Стивенса-Джонса (80% всех аллергических реакций на антибактериальные средства возникают при применении пенициллинов, 12% - при использовании цефалоспоринов, остальные 8% приходятся на все остальные группы антибактериальных средств).

3.Прямые токсические реакции. Эти реакции обусловлены прямым токсическим действием на ткани-мишени, как правило эти реакции дозо- и времязависимые, а ткань-мишень уже имеет какие-либо изменения изначально.

▪нейротоксические реакции (полинейриты, миастения, судорожный синдром)

▪гастроэнтеротоксические реакции (стоматиты, гастриты, эрозии, язвы, энтериты, колиты)

▪нефротоксические реакции (нефриты, мочекаменная болезнь)

▪гепатотоксические реакции (гепатит, гепатоз, желтуха)

▪гематотоксические реакции (анемия, лейкопения, тромбоцитопения, коагулопатия, панцитопения)

▪остеотоксические реакции (нарушение костеобразования)

3.перенос образовавшегося мономера пентапептида из цитоплазмы в периплазматическое пространство при помощи липидного фермента-переносчика ундекапептилфосфата (бактопренола)

4.синтез и присоединение остатка пентаглицина (будущая поперечная сшивка)

5.встраивание полученного готового мономера в растущую цепь пептидогликана (эта реакция катализируется трансгликозидазой)

6.образование поперечной сшивки между остатком аланина одного пептидогликана с пентаглициновым остатком другого (эта реакция катализируется ферментами транспептидазой,

эндопептидазой и карбоксипептидазой).

Пептидогликановый слой очень хорошо выражен в клетках грам-положительных бактерий (до 100-150 молекулярных слоев). Пенициллины, проникая через пептидогликановый слой к цитоплазматической мембране бактерий, связываются с особыми молекулами – «пенициллинсвязывающими белками» (ПСБ).

«Пенициллинсвязывающие белки» - это ферменты-пептидазы, которые катализируют 6 стадию синтеза пептидогликана. Всего известно 8 типов ПСБ, которые выделяют по мере снижения молекулярной массы. ПСБ I-III типов - высокомолекулярные ПСБ с Mr>50 кДа. Эти белкт высокоаффинны к β-лактамам (исключение ПСБ-II). Они являются жизненноважными для бактерий, как правило, их содержание в клетке строго ограничено. ПСБ IV-VII типов – низкомолекулярные белки с Mr<50 кДа. Эти белки малоизучены, как правило они имеют низкую аффинность к β-лактамам, однако, при действии β-лактамов на бактериальную клетку синтез этих белков резко возрастает, они начинают конкурировать за антибиотик с жизненноважными ПСБ, и, таким образом, «защищают» эти ПСБ от β-лактамных антибиотиков.

Взаимодействие β-лактамных антибиотиков с ПСБ приводит к образованию ингибиторного комплекса, который:

•ингибирует транспептидазную реакцию – нарушается образование поперечных сшивок между молекулами пептидогликанов

•активирует аутолитические ферменты в клеточной стенке – происходит частичное разрушение пептидогликанов

•нарушает синтез адгезинов – прекращается процесс фиксации бактериальной клетки в тканях (необходимое условие ее размножения)

Вконечном итоге нарушается целостность клеточной стенки и под влиянием высокого осмотического давления внутри бактериальной клетки она лизируется (следует заметить, что в гипертонической среде из-за выравнивания давлений лизиса может не произойти, в таком случае образуются L-формы бактерий, лишенные клеточной стенки).

Ксожалению, природные пенициллины не влияют на большинство грам-отрицательных бактерий. Отчасти, это связано с тем, что пептидогликановый слой у них выражен недостаточно мощно (имеет вид редкой сети в 1-2 молекулярных слоя) и функцию внешнего «корсета» бактерии берет на себя дополнительный наружный липидный бислой. Через этот слой проникают только липофильные вещества. Гидрофильные молекулы, к которым относятся и боль-

шинство антибиотиков могут проникать через него только по особым порам, которые формирует белок порин (F-каналы). Большинство пенициллинов не проникают через эти поры.

Практически все природные пенициллины кислотонеустойчивые и применяются, поэтому, парентерально (исключение пенициллин V). Напротив, большинство полусинтетических пенициллинов кислотоустойчиво и может применяться как парентерально, так и внутрь (исключение – метициллин, карбокси- и уреидопенициллины)

Резистентность к пенициллинам. Формируется за счет: 1) перехода в статис-состояние или утраты клеточной стенки (L-формы); 2) синтеза пенициллин-связывающих белков с измененной структурой; 3) синтеза особых ферментов β-лактамаз. β-лактамазы связываясь с молекулами пенициллинов расщепляют их β-лактамное кольцо, при этом утрачивается их способность связываться с пенициллинсвязывающими белками.

В настоящее время, в соответствии с классификацией Richmond, Sykes and Mattew выделяют 5 групп β-лактамаз грам-отрицательных бактерий и одну β-лактамазу грамположительных бактерий.

β-лактамазы грам-положительных микроорганизмов являются экзоферментами, т.е. они выделяются в окружающую среду. Такая излишняя «потеря» фермента требует постоянно высокого уровня его синтеза для защиты от антибиотика. У грам-отрицательных бактерий β- лактамазы, напротив, являются эндоферментами, которые не покидают периплазматическое пространство, а концентрируются в нем и поэтому, для защиты клетки от антибиотика не требуется чрезмерно интенсивного синтеза β-лактамаз.

Достигаемый терапевтический эффект – бактерицидный в отношении чувствительных микроорганизмов.

Классификация пенициллинов:

I.Природные пенициллины (пенициллин G, V, бензатинпенициллин G, бициллин-5)

II.Полусинтетические пенициллины:

1.Узкого спектра действия

•изоксазолпенициллины (оксациллин, диклоксациллин) - антистафилококковые

•амидинопенициллины (амдиноциллин, бакамдиноциллин) – против грамотрицательной флоры

2.Широкого спектра действия

•аминопенициллины (ампициллин, амоксициллин)

•карбоксипенициллины (карбенициллин, тикарциллин) - антисинегнойные

•уреидопенициллины (азлоциллин, пиперациллин) - антисинегнойные

Природные пенициллины

Пенициллин G (бензилпенициллин). Кислотонеустойчив, быстро разрушается в кислом желудочном содержимом. Препарат вводят только парентерально в виде натриевой, калиевой или новокаиновой соли (причем калиевая и новокаиновая соль вводятся только внутримышечно, при внутривенном их введении возможно возникновение тяжелых аритмий, судорожного синдрома). Эффективная концентрация пенициллина в крови достигается уже через 15 мин и сохраняется от 3 до 4 часов, поэтому препарат необходимо вводить не

менее 6-8 раз в сутки. В плазме крови пенициллин на 40-60% связан с белками плазмы. Экскреция препарата осуществляется через почки (90% канальцевой секрецией и 10% клубочковой фильтрацией), кроме того, 3-15% введенной дозы экскретируется со слюной и молоком, в том числе молоком коров, которых обычно лечат пенициллином при маститах. В связи с этим сенсибилизация к пенициллину возможна у лиц которые никогда не принимали этот препарат как лекарственное средство. Пенициллин хорошо проникает во все ткани организма, исключая ткани глаза, предстательную железу и ЦНС (однако, при менингите проницаемость ГЭБ для пенициллина увеличивается).

Показания и спектр действия. Пенициллин – препарат узкого спектра действия, в связи с появлением более мощных антибиотиков его применение ограничено наиболее чувствительными к нему микроорганизмами, которые, как полагают, не способны вообще вырабатывать β- лактамазы:

•инфекции, вызванные грам-положительными кокками (стрептококками и пневмококками): неглубокие инфекции кожи и мягких тканей, ангины, «домашние» пневмонии;

•инфекции, вызванные нейссериями: гонорея, менингит. Однако, следует заметить, что в последнее время появились штаммы гонококков вырабатывающие β-лактамазы и поэтому пенициллин в настоящее время не рассматривается как препарата выбора при лечении гонореи. Пенициллин G – препарат выбора при лечении менингита, особенно у пожилых (т.к. у них выше вероятность менингококковой этиологии этого заболевания). Лечение пенициллином тяжелого менингита может привести у больного к развитию эндотоксинового шока, обусловленного массивным лизисом менингококков.

•инфекции, вызванные спирохетами: сифилис ранний и поздний, по специальной схеме, утвержденной МЗ РБ:

•первичный сифилис – натриевая соль пенициллина G 1.000.000 ЕД в/м 6 раз в день 10 дней или новокаиновая соль 600.000 ЕД в/м 2 раза в сутки в течение 10 дней;

•вторичный и ранний скрытый сифилис - натриевая соль пенициллина G 1.000.000 ЕД в/м 6 раз в день 20 дней или новокаиновая соль 600.000 ЕД в/м 2 раза в сутки в течение 20 дней;

•третичный и поздний скрытый сифилис - натриевая соль пенициллина G 1.000.000 ЕД в/м 4 раза в день 28 дней, затем после 2 недельного перерыва курс лечения повторяют;

•нейросифилис - натриевая соль пенициллина G 3-4 млн. ЕД в/м 6 раз в день 14 дней;

•врожденный сифилис - натриевая соль пенициллина G 50.000 ЕД/кг массы тела в/в 2 раза в день в течение первых 7 дней жизни, затем 3 раза в день до 10 полных суток лечения.

•лечение бактериального септического эндокардита (БСЭ), вызванного зеленящим стрептококом;

•лечение инфекций, вызванных спорообразующими анаэробами: газовой гангрены, сибирской язвы;

•лечение актиномикозов;

•антидот при отравлении ядом бледной поганки.

Дозирование: обычная доза составляет 50.000-100.000 ЕД/кг и более в 6-8 инъекций (при использовании новокаиновой соли 4-6 инъекций) внутримышечно или внутривенно. При лечении ангин возможно 2 кратное введение пенициллина по 1.000.000 ЕД утром и вечером в течение 10 дней. При лечении анаэробных инфекций, БСЭ, отравлении бледной поганкой суточная доза может составлять 20.000.000 ЕД и более в/в.

Нежелательные эффекты: 1) аллергические реакции – наблюдается перекрестная аллергия ко всем β-лактамам (исключая карбапенемы и монобактамы), которая протекает по типу реагиновой реакции (IgE-обусловленная) в виде анафилактического шока; или по типу иммунокомплексной реакции (крапивница, ангионевротический отек); 2) нейротоксическое действие – возникает при интратекальном введении, проявляется в виде судорог и обусловлено антагонизмом пенициллина с ГАМК.

ФВ: флаконы по 0,25; 0,5; 1; 1,5; 5 и 10 млн. ЕД в виде натриевой и калиевой соли; флаконы по 0,3; 0,6; 1; 1,2; 3 и 4 млн. ЕД прокаиновой соли. За рубежом препарат доступен также и в пероральных лекарственных формах (сироп 400 мг/мл и 750.000 МЕ/5 мл; капли 150.000 МЕ/мл).

Пенициллин V (феноксиметилпенициллин). Отличается от пенициллина G кислото-

устойчивостью, поэтому может применяться перорально. Однако, биодоступность препарата непостоянная (колебания 30-60%), и желаемые концентрации поддерживать сложно. Поэтому препарат назначают для лечения нетяжелых инфекций мягких тканей, ангин. Дозировка: 1,0-4,0 г/сут в 4 приема за 1 час до или 2-3 часа после приема пищи. Нежелательные эффекты: такие же как у пенициллина G.

ФВ: таблетки 0,1; 0,25; 0,5; 1,0 и 1,5; порошок для приготовления раствора 125 и 250 мг/5 мл (флаконы по 20, 40, 80 г); таблетки растворимые 600.000 и 1.000.000 МЕ; драже 100.000 ЕД; порошок для приготовления оральной суспензии 0,3; 0,6 и 1,2; гранулы для приготовления оральной суспензии 125 мг/5 мл и другие.

Дюрантные пенициллины (бензатинпенициллин G, бициллин-5). Бензатинпенициллин

G доступен у нас под названиями «Ретарпен», «Экстенциллин». При растворении образует быстро густеющую плотную суспензию. Однократная инъекция препарата создает в крови концентрацию значительно меньшую, чем концентрация пенициллина G, введенного в той же дозе. Но все же, эта концентрация достаточна для лечения инфекций, вызванных β-гемолитическим стрептококком, при введении препарата 1 раз в 7-10 дней. Для профилактики стрептококковых инфекций необходимы еще более низкие концентрации, поэтому достаточно вводить препарат 1 раз в 21 день. Применение и дозирование: 1) лечение рожистого воспаления, ангин, целлюлита 1 инъекция 1,2 млн. ЕД однократно двухмоментно в/м (т.е. содержимое шприца вводят по ½ в каждую из ягодиц); 2) лечение сифилиса: ранний сифилис – 2,4 млн. ЕД однократно двухмоментно в/м, поздний сифилис – 2,4 млн ЕД двухмоментно каждую неделю 3 раза.

Бициллин-5 – отечественный аналог, представляет собой комбинацию прокаинпенициллина G и бензатинпенициллина G в отношении 1:4. Отличается от бензатинпенициллина G более ранним началом действия и несколько большей пиковой концентрацией. Показания к применению те же. Нежелательные эффекты дюрантных пенициллинов ничем не отличаются от пенициллина G.

ФВ: ретарпен, экстенциллин – флаконы по 300.000 и 600.000 ЕД, а также по 1,2 и 2,4 млн. ЕД; бициллин-5 – флаконы по 1,5 млн. ЕД.

Изоксазолпенициллины

Представителей этого класса пенициллинов (оксациллин, клоксациллин, флуклоксациллин) называют «антистафилококковыми пенициллинами». Поскольку стафилоккоки изначально были способны синтезировать β-лактамазы, лечение стафилококковых инфекций привело к се-