лекции / ПНС_Холиномиметики

11

стигмин настолько повышает уровень ацетилхолина, что могут развиться непроизвольные подергивания отдельных мышечных волокон (фасцикуляции), а в тяжелых случаях судороги.

Избыток ацетилхолина оказывает влияние и на НН-холинорецепторы синокартодиной зоны, которые рефлекторно стимулируют нейроны дыхательного центра, поэтому у пациентов наблюдается учащение и углубление дыхания, вплоть до одышки.

Влияние физостигмина и других антихолинэстеразных средств на сердечно-сосудистую систему неоднозначно, и связано с тем, что происходит взаимодействие М-холиномиметического и Н-холиномиметического действия этихсредств:

За счет М-холиномиметического эффекта физостигмина усиливаются влияния блуждающего нерва на миокарда, развивается снижение ЧСС (отрицательный хронотропный эффект), понижается автоматизм, возбудимость и сократимость миокарда. Однако, эти эффекты выражены значительно менее ярко, чем при применении прямых М- холиномиметиков. Причина заключается в том, что одновременно под влиянием физостигмина повышается уровень ацетилхолина в синапсах симпатических нервов надпочечников и происходит увеличение секреции адреналина, который оказывает кардиостимулирующее действие.

Влияние физостигмина на сосудистый тонус связано с тем, что он усиливает передачу в симпатических ганглиях сосудосуживающих нервов. Но при этом вазоконстрикторное действие симпатической иннервации частично нейтрализуется облегчением передачи по вазодилятаторным холинергическим нервам мышц, а также снижением ЧСС и СВ. Поэтому, в итоге, АД после введения непрямых М,Н-холиномиметиков практически не изменяется или незначительно повышается (тогда как прямые М,Н-холиномиметики вызывают его резкое падение, связанное с активацией внесинаптических М-холинорецепторов эндотелия и выбросом NO).

Применение и режимы дозирования:

1.В расчете на местное действие физостигмин применяют в виде инстилляций в конъюнктиву глаза для снижения внутриглазного давления при плановом лечении глаукомы. Глазные капли применяют 2-3 раза в день, а мазь закладывают в глаза 1-2 раза в день. При использовании физостигмина следует помнить о возможности того, что по носослезному каналу физостигмин способен проникнуть в полость носоглотки, где он может всосаться и оказать нежелательное системное действие. Поэтому, после введения физостигмина (или других антихолинэстеразых средств) следует на 1-2 минуты прижать внутренний угол глаза к стенке носа (при этом вход в носослезный канал перекрывается).

Иногда для удлинения эффекта физостигмин сочетают с прямым М-холиномиметиком пилокарпином (комбинированные капли, которые содержат 3-4% пилокарпина и 0,1- 0,25% физостигмина).

2.Лечение отравления М-холиноблокаторами. Физостигмин считают средством выбора при отравлении М-холиноблокаторами, поскольку он позволяет устранить как их периферическое влияние, так и воздействие на ЦНС. Считается, что применение физостигмина абсолютно показано, если у пациента имеются симптомы поражения ЦНС, гипертермия или повышение ЧСС более 120 ударов в минуту. Физостигмин вводят по 0,5-2 мг внутривенно каждые 2 часа до появления миоза и снижения ЧСС до 90 ударов в минуту.

3.Реабилитация пациентов с параличами и парезами (т.е. нарушениями двигательной функции, вызванными поражением моторных зон ЦНС при инсультах, полиомиелите, энцефалите). Для коррекции данной патологии, в настоящее время, физостигмин применяют крайне редко.

4.Лечение болезни Альцгеймера (пресинильной деменции). Болезнь Альцгеймера – прогрессирующая и необратимая потеря памяти и интеллекта, связанная с поражением подкорковых холинергических структур (substantia innominata – ядро Мейнерта). Заболевание чаще встречается в пожилом возрасте (среди лиц старше 80 лет его распространение достигает 20%). Наиболее сильно у пациента страдает кратковременная память (память

12

на недавние события) и автоматические навыки. Физостигмин позволяет улучшить интеллект и память у данной категории больных, но не предотвращает процесса дегенерации нейронов и прогрессирования заболевания.

НЭ:

•Чрезмерный циклоспазм может вызвать ощущение боли в глазах и надбровной области.

•Нарушение остроты зрения – лекарственная миопия.

•Возможно развитие бронхоспазма, спастических болей в животе, вызванных сокращением гладких мышц внутренних органов, а также других проявлений чрезмерного М- холиностимулирующего действия.

•У пациентов с AV-блокадой возможно развитие полного поперечного блока.

•При чрезмерной стимуляции ацетилхолином Н-холинорецепторов возникают мышечные

подергивания и судороги, которые сменяются параличом (т.к. избыток ацетилхолина приводит к длительному открытию Na+-каналов мембраны и стойкой деполяризации клетки, в результате чего ее возбудимость понижается).

ФВ: порошок, глазные капли 0,25-1% и мазь 0,2-2% (экстемпоральные), раствор 0,1% в ампулах по 1 мл. Растворы физостигмина должны храниться в герметичной упаковке. При хранении водные растворы подвергаются спонтанной деградации с образованием продуктов распада, имеющих розовую окраску и оказывающих раздражающее действие. Для защиты от деградации рН раствора поддерживают в пределах 4,0-5,0 и вводят консервант – метабисульфат натрия.

Галантамина гидробромид (Galanthamini hydrobromidum, Nivalin) Алкалоид клуб-

ней подснежника Galanthus nivalis, произрастающего на террритории Болгарии. Попытки разработать технологию искусственного синтеза галантамина долгое время были безуспешными. В 1965 г в Японии была создана методика получения галантамина, которая включала 21 стадию синтеза и, поэтому, искусственное лекарство было чрезвычайно дорогостоящим. В 1954 г было обнаружено, что галантамин содержится также в клубнях других представителей семейства амарилисовых – подснежника Воронова (Galanthus Voronovi A.

Los). Варварское уничтожение растений в процессе сбора клубней привело к тому, что они оказались на грани уничтожения и практически не встречаются в дикой природе.

Внастоящее время галантамин редко используют в медицинской практике, что связано

сего высокой стоимостью и наличием на рынке более дешевых лекарственных средств.

По механизму действия и фармакологическим свойствам, в целом, близок к физостигмину, но оказывает слабое стимулирующее действие не на М-, а на Н-холинорецепторы.

Отличается от физостигмина особенностями применения:

•Галантамин не используется в глазной практике для снижения внутриглазного давления, т.к. он оказывает раздражающее действие и вызывает отек конъюнктивы при введении в

глаза.

•Галантамин используют, в основном, для лечения параличей и парезов, вызванных перенесенными инсультами, полиомиелитами, энцефалитами. Обычно с этими целями его вводят подкожно по 1 мл 1-3 раза в день.

•Галантамин применяют в послеоперационном периоде для улучшения нервно-мышечной проводимости и восстановления сокращения мышц после применения антидеполяризующих миорелаксантов (в данном случае рассчитывают на Н-холиномиметический эффект). Галантамин применяют также для лечения паралитической формы кишечной непроходимости и задержки мочи, вызванной введением М-холиноблокаторов и травмой нервных сплетений брюшной полости (в данном случае рассчитывают на М- холиномиметический эффект). Галантамин вводят подкожно по 5-10 мг 1 или 2 раза с интервалом в 2-3 часа.

НЭ: Аналогичны эффектам физостигмина.

ФВ: раствор 0,1; 0,25; 0,5 и 1% в ампулах по 1 мл.

13

Неостигмин (Neostigmin, Proserin) Неостигмин был создан в процессе разработки технологии синтеза физостигмина и представляет собой упрощенный фрагмент молекулы физостигмина.

Механизм действия неостигмина аналогичен физостигмину – он связывается с активным центром холинэстеразы и блокирует фермент. Поскольку освобождение фермента от карбаминовой группы происходит крайне медленно, холинэстераза прекращает гидролиз ацетилхолина и его действие на холинорецепторы усиливается и

удлиняется.

Было обнаружено, что неостигмин способен связываться с активным центром и непосредственно активировать Н-холинорецепторы, но в отличие от физостигмина – на М- холинорецепторы непосредственно не влияет.

ФК: Неостигмин является четвертичным четвертичным аммониевым соединением, т.е. содержит положительно заряженный атом азота, поэтому он плохо проникает через биологические мембраны. Дозы неостигмина для перорального введения в 10 раз превышают дозы при его парентеральном применении (эффект, который развивается после приема внутрь 30 мг неостигмина эквивалентен эффекту 3 мг лекарства, введенного внутримышечно).

Благодаря наличию заряда неостигмин практически не проникает через ГЭБ, поэтому при его применении не возникает центральных эффектов и его не имеет смысла применять при болезни Альцгеймера или лечении последствий ишемических инсультов (параличей и парезов центрального типа). Если неостигмин применяют для лечения отравления М- холиноблокаторами, то он устраняет только периферические симптомы и не влияет на психопатологическую симптоматику отравления.

Период полуэлиминации неостигмина составляет всего 2 часа.

ФЭ: Для неостигмина (и для всех других антихолинэстеразных средств, содержащих четвертичный атом азота) характерно более выраженное воздействие на холинергические синапсы скелетных мышц (где располагаются НМ-холинорецепторы), чем на холинергические синапсы внутренних органов (где располагаются М-холинорецепторы).

При введении неостигмина в организм возникают типичные М- и Н- холиномиметические эффекты, которые уже упоминались выше. Действие неостигмина развивается при пероральном введении через 30-40 мин и сохраняется в течение 2-4 часов.

Применение и режимы дозирования. Неостигмин применяют, в основном, в расчете на резорбтивное действие. Местно (в офтальмологии) его не применяют, т.к., будучи полярным, он весьма плохо проникает через роговицу глаза к внутриглазным структурам.

1.Для лечения послеоперационной паралитической непроходимости кишечника, атонии мочевого пузыря прибегают к подкожному или внутримышечному введению 0,5-1 мг неостигмина 1 или 2 раза с интервалом в 2 часа.

2.Для прекращения действия недеполяризующих миорелаксантов после окончания операции. Недеполяризующие миорелаксанты – это лекарственные средства, которые блоки-

руют НМ-холинорецепторы скелетных мышц и вызывают их временный паралич. Неостигмин блокирует ацетилхолинэстеразу и в области синапсов накапливается ацетилхолин. Если его концентрация окажется достаточно высокой, он способен вытеснить миорелаксант из связи с рецептором и восстановить проводимость. Назначают неостигмин обычно внутривенно в дозе 0,5-1 мг. Для того, чтобы избежать действия ацетилхолина на М- холинорецепторы внутренних органов совместно с неостигмином вводит 0,5-1 мг атропина, который блокирует М-холинорецепторы и, нежелательное в данном случае, М- холиномиметическое действие неостигмина не развивается.

3.Лечение миастении. Миастения – наследственное аутоиммунное заболевание, при котором развивается слабость скелетных мышц. Заболевание встречается с частотой 1:18.00020.000 (женщины страдают в 1,5 раза чаще мужчин).

Полагают, что в основе заболевания лежит синтез дефектного белка мышечных элементов вилочковой железы (тимуса). Результатом этого является образование в тимусе сен-

14

сибилизированных лимфоцитов, которые вырабатывают антитела к Н-холинорецепторам мышц (симптом встречается у 90% пациентов). Циркулирующие в крови антитела связываются с Н-холинорецепторами синапсаов скелетных мышц и экранируют их от действия медиатора – ацетилхолина. Кроме того, антитела после связывания с рецепторами активируют систему комплимента, которая вызывает разрушение рецепторов, и их число на постсинаптической мембране резко сокращается. У части пациентов обнаруживается также аномально высокая активность ацетилхолинэстеразы в синапсах.

Заболевание проявляется нарастающей слабостью мышц головы, шеи, конечностей (пациенту трудно ходить, писать, он не способен открыть глаза, удерживать голову в вертикальном положении, нарушается речь, жевание, глотание). Симптомы миастении нарастают днем – в период мышечной активности (такие пациенты не способны выполнять даже минимальную работу, они ощущают непрекращающуюся усталость, утомление). В ночное время симптомы ослабевают.

Резкое внезапное обострение симптомов миастении, сопровождающееся нарушением сократительной активности всех групп мышц (в том числе и дыхательных, с расстройством спонтанного дыхания) называют миастеническим кризом.

Неостигмин блокирует ацетилхолинэстеразу и концентрация ацетилхолина в нейромышечных синапсах возрастает, при этом высокие концентрации медиатора способны вытеснить антитела из связи с рецептором и временно восстановить проводимость. Неостигмин назначают внутрь, лечение начинают с дозы 7,5-15 мг 4 раза в день. Постепенно дозу повышают до 120 мг/сут разделенных на равные количества, которые принимают 5- 6 раз в день. Особенно важным является вечерний прием лекарства.

При лечении миастении не следует стремиться восстановить полностью мышечную силу, т.к. при этом резко возрастает нежелательное М-холиномиметическое действие лекарства. Обычно удается добиться восстановления максимальной мышечной силы до 80% от нормального уровня. Для уменьшения нежелательных мускариноподобных эффектов пациенту иногда назначают одновременный прием 0,25-0,5 мг/сут атропина (М- холиноблокатор).

При миастеническом кризе прибегают к внутривенному введению неостигмина, пациента переводят на ИВЛ, выполняют плазмаферез (очищают плазму от циркулирующих антител). Следует помнить, что чрезмерно высокие дозы неостигмина могут привести к развитию холинергического криза (см. ниже).

4. Лечение отравления при укусе кобры. Яд кобры содержит курареподобные вещества, которые способны вызвать нарушение проведения импульсов в нейро-мышечных синапсах и смерть вследствие паралича дыхания. Основой лечения отравления является введение специфической противозмеиной сыворотки. Однако, если это выполнить невозможно, то введение комбинации неостигмина (1-2 мг) совместно с 0,5 мг атропина позволяет предотвратить нарушение нейро-мышечной проводимости и сохранить пациенту спонтанное дыхание.

Таблица 1. Сравнительная характеристика физостигмина и неостигмина.

15

НЭ: Нежелательное действие неостигмина обусловлено его чрезмерным влиянием на холинергические синапсы внутренних органов, которые содержат М-холинорецепторы и характеризуется типичным мускариноподобным симптомокомплексом, описанным выше.

При передозировке неостигмина у пациента с миастенией возможно развитие холинергического криза. Холинергический криз характеризуется внезапным усугублением симптоматики миастении, несмотря на проводимое лечение, и внешне весьма напоминает миастенический криз: внезапная глубокая слабость всех мышц, нарушение дыхания. Причина криза заключается в том, что возникает глубокая блокада ацетилхолинэстеразы и концентрация ацетилхолина возрастает чрезмерно высоко. При этом ацетилхолин связывается с Н- холинорецепторами мышц и вызывает их деполяризацию и сокращение. Однако, разрушения медиатора не происходит и рецепторы остаются длительно активированными, сохраняя деполяризацию мышц. Деполяризованная мышца постепенно расслабляется и теряет чувствительность к последующим стимулам.

Как уже отмечалось, холинергический криз весьма похож на миастенический, но его лечение путем инъекций неостигмина не только не улучшает состояния пациента, но и может оказаться трагичным. Поэтому требуется своевременно распознать холинергический криз и снизить дозу неостигмина. В дифференциальной диагностике могут помочь следующие симптомы:

•При холинергическом кризе у пациента спутано сознание, тогда как миастенический криз протекает при ясном сознании.

•Развитию криза предшествует период кратковременного судорожного подергивания мышц.

•У пациента имеются мускариномиметические симптомы (миоз, саливация, потливость, спастические боли в животе) – данные симптомы присутствуют только в том случае, если пациент не получает М-холиноблокаторов.

ФВ: таблетки по 15 мг, раствор 0,05% в ампулах по 1 мл.

Амбенония хлорид (Ambenonium chloride, Oxazyl) Молекула амбенония содержит 2

заряженных атома азота (бис-четвертичное аммонийное соединение). По механизму действия и фармакологическим эффектам он аналогичен неостигмину. Отличается от него значительно более высокой активностью и длительностью действия (эффект сохраняется 6-8 часов).

Применяют в основном для лечения миастении. Суточную дозу в 25-40 мг распределяют на 3-4 приема (это весьма удобно для пациента и не ограничивает время его сна 4 часами, как при назначении неостигмина).

НЭ: Аналогичны эффектам неостигмина. ФВ: таблетки по 5 и 10 мг.

Дистигмина бромид (Distigmine bromide, Ubretid) Подобно амбенонию является бис-

четвертичным аммонийным соединением. По характеру действия и фармакологическим эффектам аналогичен неостигмину. Особенностями лекарства являются крайне высокая активность, медленное развитие эффекта и длительное сохранение его

действия.

После введения внутрь эффект развивается через 1-1,5 ч и сохраняется до 20-24 часов.

Показания для применения и режимы дозирования:

•Лечение послеоперационной атонии кишечника и мочевого пузыря. Вводят внутримышечно по 0,5 мг через 36-48 часов после операции (обычно инъекцию выполняют утром следующего дня). При необходимости введение повторяют через 1-3 дня.

•Лечение миастении. Обычно используют внутримышечное введение в дозе 0,5-0,75 мг или пероральный прием по 5-10 мг каждые 2 дня.

16

НЭ: Для дистигмина характерны те же нежелательные эффекты, что и для других ингибиторов холинэстеразы.

ФВ: таблетки по 5 мг, растворы 0,05 и 0,1% в ампулах по 1 мл.

Ривастигмин (Rivastigmine, Exelon) МД: Является липофильным антихолинэстеразным средством, отличающимся высоким сродством к ацетилхолинэстеразе мозговой ткани. Он в 10 раз избирательнее блокирует фермент гипокампа, чем холинэстеразу периферических тканей (миокарда, скелетных мышц). Длительность блокады

холинэстеразы составляет не менее 9 часов.

ФК: Является высоколипофильным веществом, поэтому быстро абсорбируется после перорального введения и легко проникает через ГЭБ. Биодоступность составляет ≈36%, однако, она уве-

личивается на ⅓ при приеме совместно с пищей (хотя величина Сmax при этом понижается). ФЭ: Избирательная блокада холинергических синапсов в ЦНС, особенно в гипокампе, улучшает проведение импульсов и когнитивные процессы, повышает социальную адаптацию

пациента.

Полагают, что под влиянием ривастигмина уменьшается синтез β-амилоида – патогенного белка, который вызывает гибель нейронов у пациентов с болезнью Альцгеймера.

Показания к применению: Лечение слабой и умеренно выраженной деменции при болезни Альцгеймера. Начальная доза 1,5 мг 2 раза в день. Каждые 2 недели дозу повышают на 1,5-3,0 мг/сут до оптимальной, но не более 12 мг/сут.

НЭ: связаны с периферическим усилением передачи в холинергических синапсах внутренних органов и проявляются типичным мускариномиметическим синдромом. Однако, частота развития этих симптомов составляет всего 15-20% и в большинстве случаев не требует специальной коррекции.

ФВ: капсулы по 0,5; 1; 1,5; 3; 4,5 и 6 мг, раствор 0,2% (2 мг/мл) во флаконах по 120 мл для приема внутрь.

Армин (Arminum) Является ФОС. МД: Необратимо блокирует холинэстеразу. Как и все другие ФОС имеет большее сродство к псевдохолинэстеразе, а не к ацетилхолинэстеразе. При взаимодействии с эстеразным центром фермента армин фосфорилирует его, образуя ковалентную связь с гидроксогруппой серина активного циентра.

Восстановление фосфорилированного фермента протекает крайне медленно. Инактивированный фермент может подвергнуться процессу «старения» - при этом фосфорный эфир спонтанно отщепляет одну из своих алкильных группировок и образует до-

полнительную связь с гистидиновым кольцом активного центра. Восстановление постаревшего фермента практически невозможно.

Возобновление гидролиза ацетилхолина происходит только после того, как закончится синтез новых молекул холинэстеразы (этот процесс требует 18-20 часов).

ФЭ: Оказывает такое же действие, как и другие антихолинэстеразные средства. Однако, его эффект настолько мощный и продолжительный, а разница между терапевтической и токсической дозами настолько мала, что его используют исключительно в расчете на местное действие в офтальмологической практике.

Применение: Армин ранее применяли для лечения глаукомы. При этом его закапывали в глаза по 1-2 капли 1 раз в день. Для того, чтобы избежать системной абсорбции лекарства через носослезный канал и носоглотку, сразу после введения капель внутренний угол глаза необходимо было прижать к стенке носа на 1-2 минуты.

НЭ:

1.Чрезмерное сокращение мышц радужки и цилиарного тела могло вызвать появление сильных болей в глазном яблоке и надбровных дугах.

2.Нарушение остроты зрения (лекарственная миопия).

3.При резорбтивном действии развивается типичный симптомокомплекс гиперактивации мускариновых рецепторов (увеличение секреции желез ЖКТ, дыхательных путей, носо-

17

глотки, потливость, лакримация, спастические болезненные сокращения мышц кишечника, тошнота и рвота, дизурия, бронхоспазм). Эти признаки появляются на фоне фасцикуляций (мышечных подергиваний, обусловленных стимуляцией Н-холинорецепторов скелетных мышц).

4. Длительное применение ФОС для лечения глаукомы способствует развитию катаракты (помутнения хрусталика).

ФВ: глазные капли 0,01% во флаконах по 10 мл.

Интоксикация ФОС

Интоксикация ФОС может носит непреднамеренный характер или совершаться с суицидальными целями. Как правило, причиной интоксикации является применение инсектифицидных средств, на основе ФОС (карбофос, дихлофос, хлорофос и др.)

Применение ФОС в качестве инсектицидов связано с их различным метаболизмом у млекопитающих и насекомых. Млекопитающие имеют 2 группы ферментов метаболизирующих ФОС:

•Параоксоназы (А-эстеразы) – эти ферменты в процессе метаболизма ФОС образуют более токсичные соединения, чем исходные ФОС.

•Карбоксилэстеразы – эта группа ферментов метаболизирует ФОС с образованием малотоксичных продуктов.

Унасекомых не имеется карбоксилэстераз, поэтому в их организме токсичность ФОС только по-

вышается, тогда как у млекопитающих часть ФОС может детоксицироваться за счет карбоксилэстераз.

Классическая картина интоксикации ФОС включает мускариномиметический и никотиномиме-

тический симптомокомплекс, которые уже были опи- Схема 6. Показаны точки приложения саны выше (см. физостигмин)1. За счет легкого по-

действия метаболизирующих ферментов на малатион. ступления ФОС в ЦНС эта картина развивается на

фоне изменения психики. В зависимости от выраженности симптоматики различают 3 степени тяжести интоксикации:

Таблица 2. Степени тяжести интоксикации ФОС.

1 Для запоминания симптоматики передозировки (отравления) ФОС и другими антихолинэстеразными средствами можно воспользоваться мнемоническим правилом: DUMBELS (англ. разг. идиоты)

D – diarrhea, U – urination (частое мочеиспускание), M – miosis, B – bronchospasm, E – emesis (рвота), L – lacrimation (слезотечение), S – salivation (слюнотечение).

В условиях военного времени возможны случаи интоксикации ФОС, вызванные применением боевых отравляющих веществ из группы нервно-паралитических ядов: GA (табун), GB (зарин), GD (зоман), GF и VX-газы. В целом, для интоксикации этими ОВ характерна та же картина, что и для других ФОС, однако, имеются и специфические отличия:

•Фторсодержащие БОВ (зарин, зоман) вызывают развитие через несколько дней после воздействия т.н. синдрома поздней нейротоксичности: у пострадавшего появляется слабость мышц, спастические сокращения конечностей, атаксия (нарушение походки), сухожильные рефлексы ослабевают, появляются разнообразные расстройства чувствительности, пальпация мышц причиняет невыносимую боль. Постепенно развивается спастический паралич, который продолжается несколько лет и приводит к полной атрофии мышц. Причина развития данного состояния – воздействие ФОС на, так называемую, нейротоксическую форму эстеразы в ЦНС. В результате блокирования этого фермента происходит распад миелина, демиелинизация нервных стволов и дегенерация проводящих путей спинного мозга.

•БОВ характеризуются высокой скоростью «старения» фермента. Под воздействием зарина и зомана фермент «стареет» уже через несколько минут. Постаревший фермент уже не способен реактивироваться.

Реактиваторы холинэстеразы

Реактиваторы холинэстеразы – это вещества, которые способны дефосфорилировать заблокированную ФОС ацетилхолинэстеразы и восстановить, тем самым, активность фермента. В качестве реактиваторов используют тримедоксим и изонитрозин.

Тримедоксима бромид (Trimedoxime bromide, Dipiroxim) Симметричное бис-

четвертичное аммониевое соединение, содержит в своей структуре 2 оксимные группы вида >C=N-OH. Азот оксимной группировки является сильным нуклеофильным агентом, превосходящим нуклеофильность фосфора. Поэтому, оксимная часть тримедоксима устанавливает с фосфорным центром ФОС ковалентную связь и дефос-

форилирует активный центр фермента.

Активность фермента восстанавливается только в том случае, если не успело произойти его «старение». В постаревшем ферменте нуклеофильность фосфора за счет дополнительной связи повышается и превышает возможности оксимной группировки обеспечить гидролиз и регенерацию фермента.

ФК: Тримедоксим является ионизированным соединением. Он практически не проникает через ГЭБ. После введения тримедоксима обеспечивается деблокирование холинэстеразы периферических тканей (нейро-мышечных синапсов, синапсов внутренних органов), но не устраняется мозговая симптоматика, связанная с блокадой холинэестеразы ЦНС.

Применение и дозирование: Тримедоксим используют при отравлении ФОС с преобладанием периферической симптоматики (т.н. «кишечная» отравления). Тримедоксим вводят внутривенно или внутримышечно по 150-300 мг при необходимости инъекции повторяют каждые 1-2 часа до общей дозы 900-1500 мг. Оптимальные результаты удается получить, если введение тримедоксима начато в первые 2-3 часа.

ФВ: раствор 15% в ампулах по 1 мл.

19

Изонитрозин (Isonitrosin) Подобно дипироксиму относится к оксимным соединениям, однако он менее эффективен, чем тримедоксим. Молекула изонитрозина не содержит четвертичного азота и не имеет заряда, поэтому она достаточно хорошо проникает через ГЭБ. Таким образом, изонитрозин может устранять не только периферические, но и мозговые симптомы угнетения аце-

тилхолинэстеразы.

Назначают изонитрозин внутримышечно или внутривенно по 3 мл (1200 мг) каждые 30-40 минут до достижения общей дозы 3000-4000 мг.

НЭ: Следует помнить, что в больших дозах эти средства вызывают нервно мышечный

блок.

ФВ: раствор 40% в ампулах по 1 мл.

Н-холиномиметики

Н-холиномиметиками называют лекарственные средства, которые при введении в организм связываются с Н-холинорецепторами и вызывают их активацию.

Цитизин (Cytisine) Является алкалоидом ракитника (Cytisus laburnum) и термопсиса ланцетовидного (Thermopsis lanceolata). МД: Проникает в холинергические синапсы и активирует НН-холинорецепторы, которые расположены в синокаротидной зоне, вегетативных

ганглиях и хромаффинной ткани надпочечников.

ФК: Цитизин применяют внутривенно без разведения (болюсом), т.к. его действие непродолжительно – всего 2-5 мин, после чего он подвергается инактивации. При введении подкожно или внутримышечно, для того чтобы добиться стимуляции дыхательного центра приходится использовать дозы в

10-20 раз более высокие. В таких дозах цитизин (молекула которого имеет вторичный атом азота) легко проникает через гематоэнцефалический барьер в ЦНС, где стимулирует НН- холинорецепторы моторных зон мозга и вызывает тонико-клонические судороги, рвоту, остановку сердца.

ФЭ:

1.Рефлекторная стимуляция дыхания (аналептический эффект). Данный эффект связан с

влиянием цитизина на НН-холинорецепторы синокаротидной зоны. В синокаротидной зоне находится группа клеток, которая получила название синокаротидного клубочка. Цитоплазма этих клеток содержит множество везикул, заполненных ацетилхолином.

Мембрана клеток клубочка крайне нестабильна и легко проницаема для ионов натрия. Однако, деполяризации мембраны не развивается, так как Na+/K+- АТФаза тут же удаляет их из клетки, поддерживая ее потенциал неизменным. Работа Na+/K+-АТФазы требует колоссальных затрат АТФ, а значит и постоянного поступления

кислорода в клетку. В нормальных условиях клетки непосредственно омываются артериальной кровью аорты и не испытывают недостатка в кислороде. Если возникает остановка дыхания и гипоксия, синтез АТФ в клетках резко сокращается и работа Na+/K+- АТФазы приостанавливается. Проникая внутрь клетки, ионы натрия начинают деполяризовать ее мембрану и способствуют выбросу ацетилхолина. Молекулы ацетилхолина активируют НН-холинорецепторы чувствительных веточек языкоглоточного нерва, которые богато иннервируют клубочки, и вызывают генерацию нервного импульса.