лекции / ПНС_Вводная

ФАРМАКОЛОГИЯ СИНАПТИЧЕСКОЙ ПЕРЕДАЧИ В ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЕ

То, что мы думаем, гораздо менее сложно, чем то, чем мы думаем.

Станислав Лем

Периферической нервной системой (ПНС) называют совокупность образований, лежащих вне головного и спинного мозга: корешки мозга, нервные стволы и их сплетения, нервные узлы и рецепторы. Периферическая нервная система состоит из 2 отделов:

•Афферентного (чувствительного) – по волокнам этого отдела импульсы от рецепторов кожи, слизистых оболочек и исполнительных органов поступают в ЦНС.

•Эфферентного (двигательного) – по волокнам этого отдела импульсы от ЦНС поступают ко всем внутренним органам.

Вэфферентном отделе ПНС выделяют соматическую и вегетативную (автономную) часть. Соматическая часть нервной системы находится под контролем сознания и управляет такими функциями, как движение, дыхание, поддержание позы тела. Медиатором в соматических проводниках является ацетилхолин. Тела соматических нейронов располагаются в ядрах черепных нервов и передних рогах спинного мозга, а их отростки нигде не прерываясь поступают

кскелетным мышцам. Таким образом, эфферентные

непроизвольной. Вегетативная нервная система контролирует жизненно важные функции внутренних органов и обеспечивает жизнедеятельность организма. Вегетативные проводники состоят из 2 нейронов и подходят ко всем внутренним органам. В зависимости от анатомического строения вегетативную систему подразделяют на 2 части:

1.Парасимпатическую часть. Тела первых нейронов этого отдела располагаются в ядрах черепных нервов: III пары (n. oculomotorius), VII (n. facialis), IX (n. glossofaringeus) и X

пары (n. vagus) – это, так называемый, краниальный отдел и в боковых рогах серого вещества

сакрального отдела спинного мозга (S2-S4). Отростки этих нейронов (преганглионарные волокна) покидают спинной мозг и направляются к нервным узлам (ганглиям), которые расположены вблизи иннервируемых органов или в толще их стенок. Здесь импульс передается на тело второго нейрона и по его отросткам (постганглионарным волокнам) он поступает к исполнительным органам. Таким образом, преганглионарные волокна парасимпатического отдела длиннее, чем постганглионарные (обычно соотношение их длины составляет 1-2:1, а у блуждающего нерва 8.000:1). Медиатором как в преганглионарных, так и в постганглионарных нейронах является ацетилхолин.

2.Симпатическую часть. Тела первых нейронов симпатического отдела вегетативной системы располагаются в боковых рогах серого вещества тораколюмбального отдела спин-

ного мозга (C8-L3). Отростки этих нейронов (преганглионарные волокна) направляются к ганглиям, которые расположены паравертебрально (по бокам от позвоночного столба) или превертебрально (кпереди от позвоночного столба). В ганглиях импульс переходит на тело второго нейрона. Отростки второго нейрона (постганглионарные волокна) покидают ганглий

инаправляются к эффекторным органам. Таким образом, в симпатической системе преганглионарные волокна короче, чем постганглионарные (обычно соотношение их длины 1:20). Медиатором в преганглионарных волокнах является ацетилхолин, а в постганлионарных волокнах – норадреналин.

В ряде органов строение симпатического отдела вегетативной системы отличается от классического варианта:

2

•Мозговое вещество надпочечников иннервируется преганглионарными симпатическими нервами, которые содержат в качестве медиатора ацетилхолин. Ганглиев, где бы происходило переключение на второй нейрон, здесь не имеется. Мозговое вещество надпочечников развивается из нервной трубки эмбриона, поэтому его можно рассматривать как

аналог ганглия в котором произошла атрофия постганглионарных нервных волокон, а медиатор норадреналин трансформировался в гормон адреналин1.

•Сосуды почек иннервируются постганглионарными симпатическими нервами в которых роль медиатора выполняет дофамин.

•Терморегуляционные потовые железы кожи и сосуды скелетных мышц получают симпатическую иннервацию, в которой постганглионарные волокна содержат в качестве медиатора ацетилхолин.

Схема 2. Вегетативная и соматическая иннервация. Ach – ацетилхолин, NA – норадреналин.

Как правило, внутренние органы получают двойную иннервацию – симпатическую и парасимпатическую, однако, имеются некоторые исключения из этого общего правила. Гладкие мышцы бронхов получают главным образом парасимпатическую иннервацию, функции симпатической иннервации берет на себя гормон адреналин. Гладкие мышцы сосудов, напротив, получают исключительно симпатическую иннервацию не имея парасимпатических проводников (хотя рецепторы, характерные для парасимпатического отдела вегетативной системы, могут присутствовать на эндотелиальных клетках).

В стенке органов ЖКТ располагаются крупные нейрональные сети: межмышечная (сплетение Ауэрбаха) и подслизистая (сплетение Мейснера). Эти сети иногда рассматривают как особую часть вегетативной системы – метасимпатический отдел. Метасимпатическая часть вегетативной системы получает эфферентные сигналы от преганглионарных парасимпатических волокон и постганглионарных симпатических нейронов, а также афферентные импульсы от чувствительных нейронов стенки кишки. На уровне метасимпатической системы происходит интеграция поступающих импульсов и формируется интегральный сигнал,

1 В мозговом веществе надпочечников человека секретируется 80% адреналина и только 20% норадреналина. Интересно отметить, что у амфибий строение симпатического отдела имеет противоположный характер – роль нейромедиатора выполняет адреналин, а норадреналин является гормоном адреналовой железы (аналога надпочечников), содержание которого в ней достигает 80%. У некоторых акул адреналовые железы представлены двумя отдельными образованиями, каждое из которых секретирует либо только адреналин, либо норадреналин.

3

который координирует работу органа (например, синхронизирует сокращение стенок кишки и одновременное раскрытие ее сфинктеров для продвижения содержимого).

Таблица 1. Сравнительная характеристика отделов вегетативной нервной системы.

Передача импульсов в вегетативной нервной системе.

Передача возбуждения по волокнам вегетативной нервной системы осуществляется в виде нервных импульсов (потенциалов действия), которые распространяются по мембране волокна. Передача возбуждения с одной клетки на другую осуществляется в синапсах.

Синапс – место контакта 2 нервных клеток или нервной клетки и клетки исполнительного органа. В синапсе различают 2 контактирующих мембраны: пресинаптическую (передающую мембрану аксона нервной клетки) и постсинаптическую (воспринимающую мембрану дендрита нервной клетки или клетки эффекторного органа). Между пресинаптической и постсинаптической мембранами находится синаптическая щель шириной 20-40 нм, которая заполнена гелеобразной субстанцией и ограничена соединительнотканными филаментами.

Процесс передачи возбуждения происходит при помощи медиатора. Основными медиаторами в вегетативной системе являются ацетилхолин и норадреналин. Нервные волокна, которые содержат ацетилхолин называются холинергическими, а волокна, которые содержат норадреналин – адренергическими.

Холинергическими являются:

•Нейроны ЦНС;

•Преганглионарные нейроны парасимпатического и симпатического отделов вегетативной нервной системы;

•Постганглионарные нейроны парасимпатического отдела;

•Постганглионарные нейроны симпатического отдела, иннервирующие сосуды скелетных мышц и терморегуляторные потовые железы;

•Волокна симпатического отдела, которые иннервируют хромаффинную ткань надпочечников;

•Волокна синокаротидной зоны, которые несут баро- и хеморецепторы. Анатомически это афферентный отдел нервной системы, однако, по своим функциям синокаротидная зона

4

относится к вегетативным образованиям, т.к. контролирует и регулирует процесс дыхания.

Адренергическими являются:

•Нейроны ЦНС;

•Постганглионарные волокна симпатического отдела вегетативной нервной системы.

Впроцессе передачи возбуждения медиатор выделяется в синаптическую щель и путем диффузии поступает к постсинаптической мембране, где активирует специфические рецепторы.

Характеристика холинорецепторов

Холинорецепторами называют молекулы клетки, которые реагируют на медиатор ацетилхолин. Холинорецепторы по своей природе являются гликопротеинами и состоят из нескольких субъединиц. Большинство холинорецепторов клетки являются молчащими (избыточными): в скелетных мышцах количество избыточных рецепторов колеблется от 40 до 99%, а в гладкомышечных клетках от 90 до 99%.

В 1914 г. сэр Henry Dale установил, что в тканях имеются 2 типа холинорецепторов. Рецепторы, которые стимулировались мускарином (ядом мухомора Amanita muscaria) получили название мускариновых (М-холинорецепторов). Рецепторы, которые стимулировал никотин (яд табака Nicotiana tabacum) получили название никотиновых (Н-холинорецепторов).

Никотиновые холинорецепторы. Являются пентамерными белками, т.е. состоят из 5 субъединиц и относятся к семейству мембранных рецепторов, связанных с ионными каналами. α-субъединица рецептора содержит активный центр для связывания ацетилхолина и воротные механизмы, которые открывают и закрывают ионный канал. Субъединицы β, γ, δ и ε формируют сам ионный канал в мембране, который пропускает ионы натрия. В состав рецептора всегда входят 2α-субъединицы и 3 канальных субъдиницы белка. Методом молекулярного клонирования было установлено, что имеется 2 активных центра Н- холинорецепторов (поэтому активация рецептора происходит только после того, как с ним свяжется 2 молекулы ацетилхолина):

НН-холинорецепторы – располагаются в мембранах нейронов, состоят из 2α и 3β субъединиц.

НМ-холинорецепторы – располагаются в скелетных мышцах, состоят из 2α-субъединиц и канального комплекса β,γ,ε.

Мускариновые холинорецепторы. Относятся к семейству мембранных рецепторов, связанных с G-белками. Методом молекулярного клонирования было установлено, что имеется 5 типов М-холинорецепторов, которые могут быть объединены в 2 группы:

Семейство М1, М3, М5-холинорецепторов – связано с Gq-белком и передает сигнал на фосфолипазу С, которая гидролизует фосфатидилинозитол бифосфат (PIP2) до инозитол трифосфата (IP3) и диацилглицерола (DAG). В дальнейшем IP3 обеспечивает мобилизацию ионов кальция из внутриклеточных депо и активацию кальций-зависимых ферментов, а DAG активирует протеинкиназу С, которая фосфорилирует ряд внутриклеточных белков, изменяя их активность.

Семейство М2 и М4-рецепторов связано с Gi-белками, которые снижают активность аденилатциклазы, а через βγ-субъединицы эти белки активируют К+-каналы и блокируют работу Са2+-каналов клетки.

Подробная характеристика холинорецепторов, а также специфических эффекты их активации представлены в таблице 2.

Основные этапы холинергической передачи и их фармакологическая коррекция

1. Синтез и депонирование медиатора. Ацетилхолин синтезируется в пресинаптических окончаниях из ацетил-КоА и холина. В цитоплазме пресинаптического окончания содержится большое количество митохондрий, здесь путем окислительного декарбоксилирования α-кетокислот синтезируется ацетил-КоА. Холин поступает в клетку извне благодаря

5

специальному трансмембранному переносчику. Транспорт холина в нейрон сопряжен с переносом ионов натрия и может быть блокирован гемихолином.

Таблица 2. Сравнительная характеристика холинорецепторов клетки.

Примечание: α-бунгаротоксин – яд тайваньской гадюки Bungaris multicintus и кобры Naja naja. PTMA – фенилтриметиламмоний

DMPP – диметилфенилпиперазин

HHSDP – гексагидросиладифенол АВУ – атриовентрикулярный узел САУ – синоаурикулярный узел

Синтез ацетилхолина проводит особый фермент холинацетилтрансфераза, путем ацетилирования холина. Образовавшийся ацетилхолин поступает в везикулы при помощи антипортера переносчика в обмен на протон. Работа этого переносчика может быть заблокирована векзамиколом. Обычно в каждой везикуле содержится от 1.000 до 50.000 молеукл ацетилхолина, а общее число везикул в пресинаптическом окончании достигает 300.000.

2. Выделение медиатора. Во время фазы покоя, через пресинаптическую мембрану выделяются единичные кванты медиатора (изливается содержимое 1 везикулы). Одна моле-

6

кула ацетилхолина способна вызвать изменение потенциала мембраны всего на 0,0003 мВ, а то количество, которое содержится в 1 везикуле – на 0,3-3,0 мВ. Такие миниатюрные сдвиги не вызывают развития биологического ответа, но поддерживают физиологическую реактивность, тонус ткани-мишени.

Активация синапса происходит в тот момент, когда на пресинаптическую мембрану приходит потенциал действия. Под влиянием потенциала мембрана деполяризуется и это вызывает открытие воротного механизма медленных кальциевых каналов. По этим каналам ионы Са2+ поступают в пресинаптическое окончание и взаимодействуют с особым белком в мембране везикул – синаптобревином (VAMP). Синаптобревин переходит в активированное состояние и начинает выполнять роль своеобразного «крючка» или якоря. Этим якорем везикулы фиксируются к пресинаптической мембране в тех местах, где лежат особые белки – SNAP-25 и синтаксин-1. В последующем эти белки инициируют слияние мембраны везикул с мембраной аксона и выталкивают медиатор в синаптическую щель подобно поршню насоса. При прохождении потенциала действия через пресинаптическую мембрану одновременно опустошаются 2.000-3.000 везикул.

Схема 4. Передача сигнала в холинергическом синапсе. ХАТ – холинацетилтрансфераза, В1 – тиамин, Ach – ацетилхолин, М1-Хр – М1-холинорецепторы, АХЭ – ацетилхолинэстераза, ФлС – фосфолипаза С, PIP2 – фосфатидилинозитол бифосфат, IP3 – инозитол трифосфат, DAG – диацилглицерол, PkC – протеинкиназа С, Б – белок-фермент, Б-РО4 – фосфорилированная форма белка-фермента.

Процесс выделения медиатора может быть нарушен под влиянием ботулотоксина (токсин бактерий Clostridium botulinum). Ботулотоксин вызывает протеолиз белков, участвующих в выделении медиатора (SNAP-25, синтаксин, синаптобревин). α-латротоксин – яд паука «черная вдова» связывается с белком SNAP-25 (нейрексином) и вызывает спонтанный массивный экзоцитоз ацетилхолина.

3. Развитие биологического ответа. В синаптической щели путем диффузии ацетилхолин поступает к постсинаптической мембране, где активирует холинорецепторы. При

8

ких типов адренорецепторов была выдвинута английским фармакологом Ahlquist в 1948 г. В настоящее время адренорецепторы подразделяют на 2 класса:

•α-адренорецепторы – этот класс рецепторов опосредует сокращение гладких мышц под

влиянием адреналина. Обнаружено 2 типа α-адренорецепторов (α1 и α2), каждый из которых имеет по крайней мере 3 подтипа.

•β-адренорецепторы – этот класс рецепторов опосредует расслабление гладких мышц под

влиянием адреналина. Обнаружено 3 типа β-адренорецепторов (β1, β2, β3).

Все типы адренорецепторов являются семейством мембранных рецепторов, связанных с G-белками. Подробная их характеристика представлена в таблице 4.

Таблица 4. Сравнительная харктеристика адренорецепторов.

Примечание: A – адреналин, NA – норадреналин, Iso – изопреналин, МПС – мочеполовая система.

α1-адренорецепторы посредством Gq-белка передают сигнал на несколько эффекторных систем:

9

Фосфолипазу С, которая гидролизует фосфатидилинозитол бифосфат (PIP2) до инозитов трифосфата (IP3) и диацилглицерола (DAG). Молекулы IP3 вызывают выход ионов Са2+ из внутриклеточного депо и активируют зависимые от Са2+ ферменты (кальмодулин). DAG – обеспечивает активацию протеинкиназы С и фосфорилирование внутриклеточных белков, а также открывает Са2+-каналы мембраны. Под влиянием ионов Са2+ и активного кальмодулина происходит дефосфорилирование киназы легких цепей миозина и она переходи в активную нефосфорилированную форму, при этом начинают фосфорилироваться легкие цепи миозина и запускается процесс сокращения гладкомышечных клеток (см. схему 6.).

Фосфолипазу А2, которая гидролизует фосфолипиды с выделение арахидоновой кислоты. В последующем арахидоновая кислота трансформируется в простагландины и лейкотриены.

Фосфолипазу D, которая гидролизует фосфатидилхолин до фосфатидной кислоты. Молекулы фосфатидной кислоты вызывают выделение ионов Са2+ из депо, активируют АДФрибозилирующий фактор.

Показана возможность активации G-белками Са2+-каналов клетки. α2-адренорецепторы посредством Gi-белка также передают сигнал на несколько эф-

фекторных систем:

Gi-белок снижает активность аденилатциклазы и уменьшает синтез цАМФ в клетке. В итоге, активность зависимых от цАМФ протеинкиназ падает.

Через G0-белки тормозятся Са2+-каналы L- и N-типов. βγ-субъединицы G-белка активируют К+-каналы мембраны.

Относительно недавно было обнаружено, что βγ-субъединицы Gi-белка могут стимулировать митоген-активирующие протеинкиназы (МАРК), которые обеспечивают процессы деления и размножения стволовых клеток.

Схема 5. Передача сигнала с адренорецепторов. АС – аденилатциклаза, PkA – протеинкиназа А, PkC – про-

теинкиназа С, ФлС – фосфолипаза С, ФлА2 – фосфолипаза А2, ФлD – фосфолипаза D, ФХ – фосфатидилхолин, ФЛ – фосфолипиды, ФК – фосфатидная кислота, АхК – арахидоновая кислота, PIP2 – фосфатидилинозитол бифосфат, IP3 – инозитол трифосфат, DAG – диацилглицерол, Pg – простагландины, LT – лейкотриены.

β-адренорецепторы всех типов реализуют свое действие через Gs-белки. α- субъединицы этого белка активируют аденилатциклазу, которая обеспечивает синтез в клетке цАМФ из АТФ и активацию цАМФ зависимой протеинкиназы А. βγ-субъединицы Gs- белка активируют Са2+-каналы L-типа и т.н. maxi-K+-каналы. Под влиянием цАМФзависимой протеинкиназы А происходит фосфорилирование киназы легких цепей миозина и она переходит в неактивную форму, не способную фосфорилировать легкие цепи миозина.

10

Процесс фосфорилирования легких цепей прекращается и гладкомышечная клетка расслабляется.

Основные этапы адренергической передачи и их фармакологическая коррекция

1. Синтез и депонирование медиатора. В отличие от холинергического синапса адренергические проводники приближаясь к исполнительному органу образуют тонкую сеть волокон с варикозными утолщениями и синапсы формирует не единственное нервное окончание, а множество варикозных утолщений.

Источниками синтеза норадреналина являются аминокислоты фенилаланин и тирозин. Превращение фенилаланина в тирозин является неспецифическим процессом и протекает в печени под влиянием фенилаланин-гидроксилазы. Тирозин поступает через мембрану варикозного утолщения в цитоплазму при участии специального переносчика, путем сопряженного с ионами Na+ транспорта. Затем в цитоплазме тирозин подвергается вначале гидроксилированию в диоксифенилаланин (ДОФА) ферментом тирозин-гидроксилазой, а затем декарбоксилируется до дофамина ферментом ДОФА-декарбоксилазой. Стадией, которая регулирует весь процесс синтеза является гидроксилирование тирозина. Существуют соединения, которые блокируют тирозин-гидроксилазу и, поэтому, нарушают синтез медиатора в целом. Примером такого соединения является α-метилтирозин (метирозин).

Схема 6. Механизм передачи сигнала в адренергическом синапсе. Фен – фенилаланин, тир – тирозин, На – норадреналин, Да – дофамин, Мх – митохондрия, МАО – моноаминооксидаза, ГВК – гомованилиновая кислота, ВМК – ванилилминдальная кислота, КОМТ – катехол-орто-метил трансфераза, Calm – кальмодулин, KLC – киназа легких цепей миозина, LC – легкие цепи миозина.

Дофамин при помощи специального переносчика транспортируется внутрь везикул в обмен на 2 протона или ион Mg2+. Работа данного переносчика может быть блокирована резерпиновыми алкалоидами. В дофаминергических нейронах дальнейший синтез медиатора на этом прекращается.

В норадренергических нейронах везикулы содержат фермент дофамин-β-гидроксилазу, который выполняет гидроксилирование молекулы дофамина и переводит ее в норадреналин.