лекции / ОФ_Фармакодинамика

22

От лекарственной зависимости следует отличать несколько близких по смыслу поня-

тий:

Наркомания (наркотическая зависимость) – это компульсивное применение лекарственного средства, характеризующееся все возрастающим, непреодолимым влечением к введению данного лекарства все увеличивая его дозы. Компульсивность влечения означает, что потребность во введении лекарства доминирует у пациента над всеми другими (даже витальными) потребностями. Таким образом, наркомания – это крайне тяжелая форма лекарственной зависимости. С позиций данного определения, влечение к морфину – наркомания, тогда как влечение к никотину – лекарственная зависимость.

Пристрастие к лекарству. Это понятие характеризует менее интенсивное влечение к приему лекарств, когда отказ от лекарства вызывает только ощущение легкого дискомфорта, без развития физической зависимости или развернутой картины психологической зависимости. Т.о. пристрастие охватывает ту часть лекарственной зависимости, которая не подпадает под определение наркомании. Например, упомянутая выше лекарственная зависимость к никотину – форма пристрастия.

Злоупотребление лекарственными средствами – самовольное применение лекарственных средств в таких дозах и такими способами, которые отличаются от принятых медицинских или социальных стандартов в данной культуре и в данное время. Т.о. злоупотребление лекарственными средствами охватывает только социальные аспекты применения лекарств. Примером злоупотребления является использование анаболических стероидов в спорте или для улучшения телосложения молодыми мужчинами.

Лечение лекарственной зависимости трудная и неблагодарная задача. До сих пор не создано эффективной методики, которая бы обеспечивала бы успех лечения более чем у 30-40% пациентов. Достижение сколько-нибудь заметных результатов возможно только при полной кооперации усилийпациента, врачаитогосоциальногоокружения, вкоторомнаходитсязаболевший.

Восновесовременныхметодиклежатследующиепринципы:

•психотерапевтическиеитрудотерапевтическиеметоды;

•групповоелечениеиреабилитация(обществаанонимныхалкоголиков, наркоманов);

•постепеннаяилирезкаяотменапрепаратанафонедетоксикационнойтерапии;

•проведение заместительной терапии (замена наркотического средства медленно и длительнодействующими аналогами с их последующей отменой; например, т.н. программа метадоновой заместительнойтерапииугероиновыхнаркоманов);

•лечение специфическими антагонистами (налоксоном и налтрексоном) или сенсибилизирующимисредствами(тетурамом);

•нейрохирургическийметодыкриодеструкциипояснойизвилиныигиппокампа.

РЕАКЦИИ ТИПА D.

Тератогенность (от греч. teratos – монстр, чудовище) – способность лекарства при назначении его беременной женщине вызывать анатомические аномалии развития плода. Лекарственное средство способно вызвать нарушения развития ребенка на любой из 3 стадий:

•Оплодотворения и имплантации (первые 17 дней беременности) – в эту стадию может произойти нарушение беременности, которое закончится выкидышем.

•Органогенеза (18-55 дни гестации) – наиболее уязвимый период, его нарушение вызывает одни из самых тяжелых уродств.

•Роста и развития (после 56 дня беременности) – в этот период редко возникают системные аномалии. Чаще всего нарушения проявляются в виде поражений части органа (пороки сердца, атрезия анального отверстия) или различные функциональные нарушения.

Втаблице 4 перечислены наиболее часто используемые лекарственные средства, способные оказать тератогенное действие.

Канцерогенность – способность лекарства вызывать опухолевую трансформацию соматических клеток. Механизмы канцерогенеза чрезвычайно сложны, но могут быть объединены в 3 группы:

23

•Изменение в структуре ДНК под влиянием лекарства. Данный механизм возможен у алкилирующих противоопухолевых средств, антибиотика гризеофульвина.

•Угнетение иммунной системы (в норме иммунная система отслеживает возникновение злокачественных клеток и обеспечивает их уничтожение).

•Изменение гормонального фона. Нарушение естественного гормонального фона служит толчком для развития опухолевого роста в гормонзависимых тканях.

Таблица 4. Лекарственные средства, оказывающие тератогенный эффект у человека.

Мутагенность – способность лекарственного средства вызывать дефекты генетической информации в генеративных клетках человека и передавать эти изменения по наследству.

РЕАКЦИИ ТИПА Е

Синдром «рикошета» (синдром отдачи, rebound syndrome) – состояние, обусловлен-

ное растормаживанием регуляторных процессов или реакций после отмены лекарства, которое их подавляло. Таким образом, синдром «рикошета» можно сравнить с обострением заболевания после отмены лекарственного средства. Чаще всего синдром «рикошета» наблюдается после отмены средств, оказывающих на организм угнетающее воздействие. Например, при длительном лечении стенокардии β-адреноблокаторами в миокарде образуются все новые и новые молекулы β-адренорецепторов. Если β-адреноблокатор внезапно отменить, то ранее существовавшие и новые β-адренорецепторы освобождаются и подвергаются атаке норадреналином и адреналином. В результате частота приступов стенокардии резко возрастает.

Таблица 5. Лекарственные средства, вызывающие синдром «рикошета».

Синдром отмены – недостаточность функции органов и тканей после прекращения введения лекарственного средства, замещающего эту функцию. Синдром отмены возникает при прекращении приема глюкокортикостероидов и проявляется недостаточностью коры надпочечников. Причины этого заключаются в том, что глюкокортикостероиды создают высокие концентрации гормонов в крови и по принципу отрицательной обратной связи тормозят секрецию АКТГ гипофизом. Кора надпочечников перестает получать стимулы и подвергается атрофии. При внезапной отмене экзогенных глюкокортикостероидов в организме не может быть обеспечен достаточный синтез эндогенных гормонов.

24

Значение индивидуальных особенностей организма для реализации действия лекарств

Действие лекарств зависит не только от свойств самого лекарства, но и от особенностей организма пациента.

1. Возрастные различия в действии лекарств. Дозирование лекарств в зависимо-

сти от возраста. При назначении лекарств детям следует помнить, что организм ребенка не есть уменьшенная копия организма взрослого, а обладает рядом существенных особенностей, которые могут повлиять на изменение фармакокинетики и фармакодинамики лекарств:

26

Однако, основные отличия в действии лекарств возникают в тот период, когда женщина находится в особом физиологическом состоянии – состоянии беременности:

3.Усиливается метаболизм в печени за счет индукции ее ферментов, под влиянием гормонов плаценты.

4.Скорость клубочковой фильтрации возрастает в 2 раза, поэтому необходимо увеличить в 1,5-2 раза дозы лекарств, которые элиминируются через почки.

3.Патологические состояния организма и действие лекарств. Не только лекарства оказывают влияние на течение патологического процесса, но и сам патологический процесс может изменить фармакокинетику и фармакодинамику лекарства:

•При заболеваниях печени – увеличивается биодоступность лекарственных средств, т.к. выключается эффект их пресистемного метаболизма при прохождении через печень. Поскольку печень – основное место синтеза альбумина и глобулинов, у пациентов этой группы количество белка в плазме снижается и фракция несвязанного лекарства в крови увеличивается. Заболевания печени способствуют продлению эффектов лекарства, т.к. снижается интенсивность процессов его биотрансформации. Следует отметить, что у лиц с патологией печени применение пролекарств для проведения фармакотерапии нерационально, т.к. активация пролекарств будет протекать медленно и с непостоянной скоростью.

•При патологии почек замедляется элиминация лекарстввенных средств, которые выводятся через почки. Это требует коррекции либо дозы лекарственного средства, либо увеличения интервала между введениями лекарственного средства.

•При сердечной недостаточности возникает отек слизистых оболочек ЖКТ, поэтому всасывание лекарственного средства при пероральном приеме нарушается и при тяжелой сердечной недостаточности следует предпочитать парентеральное введение лекарственного средства. Снижение сердечного выброса при сердечной недостаточности сопровождается уменьшением кровотока через органы элиминации – печень и почки, поэтому дозы лекарственного средства, которое подвергается интенсивному метаболизму и элиминации

(лидокаин, прокаинамид) должны быть снижены.

Следует помнить, что действие некоторых лекарств проявляется исключительно при патологическом состоянии и не возникает в здоровом организме:

•Жаропонижающие средства – снижают только повышенную температуру тела.

•Пенициллин – проникает в ЦНС в достаточных количествах только при наличии нейроинфекции.

•Колхицин – устраняет боль, вызванную только приступом подагры и не влияет на другие виды болей.

4.Генетические факторы. Особое значение в реализации действия лекарственных средств имеют наследственные дефекты ферментов, принимающих участие в их метаболизме (ферментопатии).

•Дефицит N-ацетилазы. N-ацетилаза – фермент, который обеспечивает ацетилирование аминогрупп в изониазиде, гидралазине, прокаинамиде и некоторых других лекарствах. У

29

• Порфирия – это группа генетических заболеваний, связанных с нарушением синтеза гема. При порфириях нарушается активность ферментов, преобразующих порфобилиноген в гем. В норме, гем тормозит ферменты синтеза порфобилиногена (синтазу δ-аминолеву- линовой кислоты). У лиц, больных порфирией, синтез гема нарушен и поэтому не происходит торможения ферментов образования порфобилиногена. Образуется большое количество порфобилиногена, который трансформируется в порфирины под влиянием света. Порфирины повреждают кожу (язвы, солнечные ожоги), почки, вызывают мучительные суставные и мышечные боли, рвоту, тахикардию и гипертонические реакции.

До сих пор не ясно, почему то или иное лекарственное средство провоцирует приступ порфирии. Одним из возможных объяснений является способность некоторых лекарственных средств выступать в роли индукторов цитохрома. Такие лекарства стимулируют ферменты синтеза гема (и синтазу δ-аминолевулиновой кислоты в том числе), но поскольку образования гема не происходит, возникает резкое увеличение в крови уровня порфобилиногена и порфиринов.

Приступы порфирии провоцируют: этанол, барбитуровые производные, гризеофульвин, фенилбутазон, диклофенак, оральные контрацептивы, имипрамин, метилдофа, метоклопрамид, пентазоцин, ранитидин, рифампицин, теофиллин, сульфаниламиды и ряд других. Специфического, достаточно эффективного лечения приступов нет. Полагают, что определенного улучшения можно добиться назначением высокоуглеводной диеты (200 г/сут углеводов), внутривенным введением левулезы (она понижает активность синтазы δ- аминолевулиновой кислоты) и пропранолола (механизм его действия не ясен).

Общие принципы лечения отравлений

Отравление. Отравление может быть обусловлено приемом больших доз лекарственного средства. Отравления могут вызывать не только лекарственные средства, но и другие бытовые и промышленные химикаты, инсектициды и др. Только для ограниченного числа ядов медицина располагает надежными специфическими антидотами – антагонистами рецепторов на которые действует яд, хелатирующими агентами или специфическими антителами. С другой стороны, в лечении отравлений любыми ядами большое значение имеет общая поддерживающая терапия и симптоматическое лечение.

Окончание и предотвращение дальнейшего поступления яда в организм. Этот этап включает вынос пострадавшего на свежий воздух (для ингалируемых ядов), промывании кожи и глаз проточной водой (если яд находится на поверхности тела), вызове рвоты путем приема сиропа ипекакуаны или введения апоморфина, а также проведения лаважа желудка (для средств поступивших через пищеварительный канал). Следует помнить, что рвоту нельзя вызывать у пациентов, которые находятся в коме, а также у лиц, отравившихся керосином, поскольку существует опасность вызвать у них аспирацию рвотных масс в дыхательные пути. Эта процедура также противопоказана при отравлении коррозивными ядами и стимуляторами ЦНС.

Предотвращение абсорбции яда уже поступившего в организм. С этой целью может быть назначен прием 200 мл воды, содержащей суспензию из 20-40 г активированного угля. Можно использовать «универсальный антидот», состоящий из жженых тостов, крепкого чая и молока магнезии в соотношении 2:1:1, однако, следует иметь ввиду, что таннин (содержащийся в чае) сам по себе способен адсорбироваться на угле и уменьшать его сорбционную активность. Поэтому в большинстве случаев наилучший антидот – один активированный уголь.

Поддержание легочной вентиляции. При необходимости пациента следует перевести на искусственную вентиляцию легких.

Поддержание адекватного артериального давления и ЧСС путем инфузии жидкостей, прессорных агентов, кардиостимулирующих средств если это необходимо.

Ускорение элиминации яда путем форсирования диуреза (назначением фуросемида, маннитола), изменения рН мочи (ощелачивание при отравлении лекарствами-кислотами, например барбитуратами и закисление при отравлении лекарствами-основаниями – напри-

30

мер, амфетаминами). Наиболее эффективными процедурами являются гемодиализ и гемосорбция (пропускание крови через колонку с активированным углем или адсорбирующей ионообменной смолой).