лекции / ОВ_Противовоспалительные

11

(с резким повышением уровня холестерина и трансаминаз в сыворотке крови). Сопровождается высокой (более 80%) летальностью.

•Передозировка АСК («салицилизм»). Развивается при случайном или преднамеренном применении высоких доз АСК и связана с образованием из АСК салициловой кислоты в процессе метаболизма. Симптомы передозировки представлены в таблице 4.

Таблица 4. Симптомы передозировки ацетилсалициловой кислоты.

•Перенашивание беременности и слабость родовых сил. Связана с нарушением синтеза простагландинов в миометрии, вследствие блокады ЦОГ-1.

•В опытах на животных было показано тератогенное действие АСК.

ФВ: таблетки по 100, 200, 300, 325 и 500 мг; «шипучие» таблетки по 500 мг. Дифлунизал (Diflunisal, Dolobid). Относится к неацетилированным салицилатам, по-

этому в ходе его метаболизма не происходит образования салициловой кислоты и не возникают явления салицилизма.

Механизм действия дифлунизала аналогичен АСК, однако, он обратимо блокирует ЦОГ, т.е. он выступает в роли конкурентного ингибитора ЦОГ и его эффект может быть преодолен более высокой дозой арахидоновой кислоты (субстрата ЦОГ).

ФЭ: Дифлунизал лишен антипиретического эффекта. Полагают, что это связано с тем, что он практически не проникает через ГЭБ. Так, распределение кровь:ликвор для АСК составляет 5:1, тогда как для дифлунизала оно равно 100:1.

Дифлунизал лишен антиагрегантного эффекта. Заметное действие на агрегацию тромбоцитов и реологические свойства крови он оказывает лишь в дозах более 1,0 г/сут.

Дифлунизал оказывает выраженное анальгетическое и противовспалительное действие, которое несколько превосходит по силе действие АСК и сохраняется 8-12 часов. Установлено, что при повторных введениях дифлунизала эти эффекты выражены сильнее, чем при однократном применении. Т.е. развитие эффекта при приеме дифлунизала требует создания в организме стационарной концентрации лекарственного вещества.

В отличие от АСК дифлунизал в любой дозе оказывает урикозурическое действие и усиливает выведение мочевой кислоты из организма.

Показания для применения и режимы дозирования:

•Ревматоидный артрит, остеоартриты и артрозы, другие ревматические заболевания с поражением опорно-двигательного аппарата. Применяют внутрь по 500-700 мг каждые 12 часов.

•Лечение болевого синдрома при невралгиях, невритах, зубной боли и альгодисменорее. Применяют вначале 1000 мг, а затем по 500 мг каждые 12 часов.

12

НЭ: Нежелательные эффекты дифлунизала аналогичны эффектам АСК, однако, НПВСгастропатия при его приеме возникает значительно реже, а синдром Рейе для дифлунизала не был описан.

ФВ: таблетки по 500 мг.

Холинсалицилат (Choline salicylate). Представляет собой соединение холина с салициловой кислотой. Поскольку он содержит салициловую кислоту в чистом виде, его системное применение ограничено, вследствие высокого риска развития салицилизма.

Механизм действия холина салицилата связан с его способностью обратимо угнетать активность ЦОГ.По фармакологическим эффектам анпоминает АСК, но при системном введении очень часто вызывает развитие НПВСгастропатии (поскольку он содержит салициловую кислоту в свободном виде).

Применение и режим дозирования:

•В виде капель в уши применяют местно для лечения отитов – воспалительных заболеваний наружного слухового прохода и среднего уха по 5-7 капель 3-4 раза в день в больное ухо.

•Лечение миозитов, артритов, бурситов и других повреждений опорно-двигательного аппарата. Наносят тонким слоем в виде геля 3-4 раза в сутки, слегка втирая в кожу.

•Внутрь как антипиретическое средство применяют при лихорадке у детей, а аткже для лечения острой фазы ревматизма (ревматической атаки). Назначают в виде сиропа по

150-300 мг 3-4 раза в день.

ФВ: сироп10% вофлаконахпо150 мл, каплиушные(Otinum) 20% вофлаконахпо10 мл.

Производные антраниловой кислоты

Мефенамовая кислота (Mefenamic acid) МД: по своему действию не отличается от других НПВС – обратимо блокирует ЦОГ и нарушает продукцию простагландинов в очаге воспаления.

ФЭ: В отличие от других НПВС мефенамовая кислота имеет хорошо выраженный антипиретический эффект, умеренный анальгетический (по его силе сопоставима с АСК), но практически лишена противовоспалительного действия.

Применяют мефенамовую кислоту, главным образом, как анальгетик при артралгиях, миалгиях, невралгиях, головной и зубной боли. Первая доза обычно составляет 500 мг, затем – по 250 мг 4 раза в день. Мефе-

намовую кислоту не рекомендуют применять более 1 недели, назначать беременным и детям до 7 лет.

НЭ: При использовании мефенамовой кислоты приблизительно у 25% пациентов развиваются нежелательные эффекты, как правило, со стороны ЖКТ. Наиболее характерными являются диарея (вследствие раздражения слизистой оболочки кишечника), гепатотоксическое действие, аллергические реакции и гемолитическая анемия.

ФВ: таблетки по 500 мг.

Этофенамат (Etofenamate, Reumon gel) НПВС для наружного применения. При нанесении на кожу, благодаря компонентам гелевой основы хорошо проникает в глубину тканей и блокирует ЦОГ в очаге воспаления.

При местном применении в системный кровоток поступает менее 20% этофенамата.

Показания для применения: бурситы, артриты, ушибы позвоночника и суставов, вывихи и растяжения, миозиты, люмбаго, ишиас. Столбик геля 5-10 см (≈1650-3300 мг) наносят на область поражения и медленно втирают 2-3 раза в день.

НЭ: раздражение кожи.

ФВ: гель 5% в тубах по 50,0 г.

13

Производные фенилуксусной кислоты

Диклофенак (Diclofenac, Voltaren, Ortofen) МД: Обратимо ингибирует активность ЦОГ и нарушает синтез простагландинов в очаге воспаления.

ФЭ: Обладает анальгетической, антипиретической и противовоспалительной активностью. По своему эффекту в ряде случаев превосходит индометацин и приближается к фенилбутазону. Подобно фенилбутазону он способен накапливаться в стканях суставов и длительно удерживаться ими. Обладает достаточно выраженным, но крайне кратковременным антиагрегационным эффектом.

Диклофенак сочетает высокую эффективность с хорошей переносимостью и поэтому является одним из наиболее часто назначаемых НПВС.

Показания к применению и режимы дозирования.

•Как противовоспалительное средство диклофенак назначают при ревматоидном артрите, остеоартритах, артрозах, анкилозирующем спондилите, миозитах и перикардитах. Обычные лекарственные формы назначают по 25-50 мг 2-3 раза в день, «ретардированные» в дозе 100 мг 1-2 раза в день.

•Диклофенак применяют для лечения острого и хронического глолмурелонефрита, особенно при малосимптомных формах, наличии протеинурии и нефротического синдрома, но без выраженной артериальной гипертензии и олигоурии. Обычная доза составляет 75150 мг/сут в 2 приема на протяжении 1-2 месяцев при остром и 4-6 месяцев при хроническом гломерулонефрите.

•В расчете на анальгетический эффект диклофенак применяют при дисменорее, болях в послеоперационном периоде, почечной и печеночной коликах (при коликах анальгетический эффект диклофенака дополняется его слабым спазмолитическим действием на гладкие мышцы, которое особенно выражено при парентеральном введении лекарства). Вводят внутримышечно по 75 мг 1-2 раза в день. В том случае, если после введения первой дозы желаемая анальгезия не была достигнута, допускается введение повторной дозы лекарства через 30 мин.

НЭ. Как правило, диклофенак хорошо переносится, и только у 20% пациентов вызывает появление нежелательных эффектов (что, впрочем, значительно меньше, чем при приеме других НПВС). Только у 2% пациентов развиваются нежелательные эффекты, которые требуют отмены лекарства или медикаментозной коррекции.

Наиболее часто диклофенак вызывает нежелательные эффекты со стороны ЖКТ (НПВС-гастропатии) и печени (обратимое увеличение количества трансаминаз в крови). Возможно появление кожных аллергических реакций, головной боли или головокружения.

ФВ: таблетки по 0,025; таблетки ретард по 100 мг, суппозитории по 25 и 50 мг, раствор 2,5% в ампулах по 3 мл, гель 1% в тубах по 20,0.

Производные индолуксусной кислоты

Индометацин (Indometacin, Metindol) МД: Индометацин нарушает синтез простагландинов, обратимо блокируя ЦОГ. Считают, что под его влиянием в бóльшей степени, чем при использовании других НПВС, нарушается синтез PgF2α.

Индометацин сильнее ингибирует ЦОГ-1 по сравнению с ЦОГ- 2 изоформой фермента. Полагают, что нарушение активности ЦОГ-1 обеспечивает лучшее купирование острого болевого синдрома, тогда как блокада ЦОГ-2 (синтез которой происходит в очаге воспаления) опосредует восприятие хронической боли. Считают, что для индометацина характерны не только классический, но и альтернативные механизмы действия.

ФЭ: Является одним из наиболее мощных противовоспалительных средств. По эффективности противовоспалительного и антипиретического действия в ряде тестов он превосходит салицилаты.

14

Анальгетический эффект индометацина проявляется независимо от его противовоспалительного действия и связан исключительно с болью, обусловленной повреждением ткани или воспалительным процессом. При дисгормональных болевых синдромах (альгодисменорея) или болях сосудистого происхождения (мигрень, ишиас) он практически не оказывает анальгетического эффекта.

Показания к применению и режимы дозирования: Ввиду достаточно высокой токсичности и плохой переносимости индометацин в настоящее время рассматривается как лекарственное средство, которое следует применять только по специальным показаниям:

1.Незаращение боталлового протока у недоношенных новорожденных. У плода легкие не выполняют дыхательной функции, поэтому вся кровь, которая поступает из правого желудочка в малый круг кровообращения, не достигает легких, а по особому сосуду - боталловому протоку сбрасывается из легочного ствола прямо в аорту. Функционирование

протока поддерживается высоким уровнем PgE2 в его клетках. Непосредственно перед родами у плода происходит инактивация части ЦОГ-1 эндотелия и уровень PgE2 снижается. После родов, когда ребенок совершает первый вдох, расправление легких сопровождается спадением стенок боталлового протока и его облитерацией. Если ребенок рождается недоношенным, то в его организме сохраняется высокая активность ЦОГ-1 и функционирование протока продолжается даже после родов. При этом формируется врожденный порок сердца – кровь из правых отделов сердца сбрасывается в аорту по протоку, не проходя через легкие и не обогащаясь кислородом. Введение индометацина таким новорожденным детям позволяет блокировать активность ЦОГ-1 и резко снизить синтез простагландинов. В итоге, у 80% детей удается добиться закрытия протока без проведения оперативного вмешательства. Обычно индометацин вводят в таких случаях внутривенно 0,2-0,3 мг/кг каждые 12-24 часа всего 2-3 инъекции. Если закрытия протока не произошло

– дальнейшее консервативное лечение бесполезно и требуется рассмотреть вопрос о хирургическом вмешательстве.

2.Купирование острого приступа подагры. Индометацин применяют как альтернативу колхицину и фенилбутазону. Обычно назначают внутрь по 50-75 мг/сут в 2-3 приема. В тяжелых случаях первую дозу в 60 мг можно ввести внутримышечно.

3.Анкилозирующий спондилоартрит (болезнь Бехтерева). Индометацин применяют обычно внутрь по 25 мг 3 раза в день. Максимально дозу можно увеличить до 150 мг/сут. При использовании препаратов продленного действия или суппозиториев индометацин назначают в 1-2 приема.

4.В расчете на противовоспалительное и анальгетическое действие индометацин применяют при сухих фибринозных перикардитах и плевритах, т.к. трение воспаленных листков перикарда или плевры причиняет таким пациентам мучительные боли при каждом сокращении сердца или вдохе. Режим дозирования такой же, как при спондилоартрите.

5.Хронические гломерулонефриты с нефротическим синдромом или протеинурией, но без артериальной гипертензии и олигоурии. Начинают прием по 25 мг 2 раза в сутки, каждые 4 дня повышая дозу на 25 мг доводят до 75 мг 2 раза в день. Лечение продолжают не менее 1-1½ месяца. Как только уровень протеинурии понизится в 10 раз по сравнению с исходным, дозу уменьшают на 25 мг/нед и постепенно доводят до 25-50 мг/сут продолжая прием на протяжении 4-5 месяцев.

6.Синдром Бартера. Это заболевание обусловлено сложным наследственным нарушением

транспорта электролитов в почках. В результате происходит усиленное выведение с мочой ионов Na+, K+ и Cl-, что сопровождается потерями жидкости и резким снижением объема циркулирующей крови. Компенсаторно у таких лиц активируется ренинангиотензиновая система: повышается концентрация ренина, ангиотензина II, альдостерона (но АД остается нормальным, поскольку объем циркулирующей крови резко понижен). Заболевание проявляется с раннего детства в виде задержки роста, общей слабости, нарушений сердечного ритма и умственной отсталости. Причина заболевания до конца не выяснена, но обнаружено, что у таких пациентов резко усилен синтез простагландинов в

15

почках и нарушение их образования может оказать благоприятное действие на течение заболевания. Прием индометацина в дозе 1-2 мг/кг/сут обычно устраняет все симптомы заболвания (хотя гипокалиемия может сохраняться).

7.Дискоординация родовой деятельности и угроза преждевременного прерывания беременности. В данном случае прием индометацина позволяет подавить синтез простагландинов в миометрии и уменьшить тем самым их стимулирующее влияние на мышцы матки. Назначают внутрь по 25-50 мг/сут в 1-2 приема.

8.Симптоматическое лечение секреторной формы диареи при некоторых инфекционных заболеваниях (холера, сальмонеллез, ротавирусная инфекция) или карциноиде кишечни-

ка. Применение в этих случаях индометацина связано с тем, что PgE2 и PgF2α стимулируют секрецию воды в кишечнике. Индометацин подавляет продукцию этих простагландинов и оказывает тем самым антидиарейный эффект. Применяют внутрь по 25 мг не чаще 2 раз в день.

НЭ: Основным недостатком индометацина, несмотря на его высокую активность и эф-

фективность является плохая переносимость – у 25-50% лиц он вызывает появление достаточно серьезных нежелательных эффектов:

•Нейротоксические реакции: фронтальная головная боль (обусловлена отеком менингеальной оболочки), головокружение, светобоязнь, нарушение мышления, памяти, депрессия, бред и галлюцинации. Описаны случаи суицидальных попыток, обусловленные применением индометацина.

•НПВС-гастропатия с наклонностью к развитию кровоточащих язв. При длительном применении препарата возможно развитие панкреатита, гепатита, язвенного колита.

•«Аспириновая триада», кожные аллергические реакции.

•Гематотоксическое действие: нейтропения, тромбоцитопения, апластическая анемия.

•Индометацин нарушает продукцию простагландинов в почках. Это может повлечь за собой нарушение почечного кровотока и развитие канальцевого сосочкового некроза, значительно ослабить диуретический и гипотензивный эффекты мочегонных средств и ингибиторов АПФ. Описаны случаи развития гиперкалиемии, спровоцированные приемом индометацина. Следует помнить, что совместное применение индометацина и триамтерена (калий-сберегающий диуретик) может вызвать развитие острой почечной недостаточности.

ФВ: драже 25 мг, капсулы 25 и 50 мг, таблетки ретард по 75 мг, суппозитории 50 и 100 мг, раствор 3% в ампулах по 2 мл, мазь 5% в тубах по 30,0 г.

Сулиндак (Sulindac, Clinoril) МД: Сулиндак является пролекарством (сульфоксидом). После приема внутрь, попадая в печень, сулиндак превращается в активный сульфид, который выделяется в кишечник с желчью и подвергается повторному всасыванию. Затем, с током крови сулиндак-сульфид поступает в очаг воспаления, где связывается с ЦОГ и обратимо блокирует ее, приводя к

нарушению синтеза простагландинов.

ФЭ: по противовоспалительному и анальгетическому эффекту он примерно в 2 раза уступает индометацину, но в то же время значительно лучше переносится. В отличие от других НПВС оказывает минимальное влияние на функции почек, практически не нарушает в них продукцию простагландинов и ренальные эффекты этих соединений. Не снижает эффекта мочегонных средств и ингибиторов АПФ. Полагают,

что данная особенность сулиндака связана с тем, что в почках он способен превращаться из активного сульфида вновь в неактивное пролекарство – сульфоксид.

Действие сулиндака после однократного применения сохраняется до 16-17 ч, это связано с энтерогепатической циркуляцией препарата.

Показания к применению и режимы дозирования. Сулиндак применяют в качестве анальгетического и противовоспалительного средства при ревматоидном артрите, остеоарт-

17

•Как анальгетик и противовоспалительное средство при тяжелом течении ревматоидного артрита и остеоартрита внутрь по 400-600 мг 3-4 раза в день (препараты продленного действия по 600-1200 мг 2 раза в день);

•Для лечения хронического гломерулонефрита (по тем же критериям, что и индометацин). Начальная доза составляет 200 мг 2 раза в день. В последующем дозу повышают на 200 мг каждые 4 дня и доводят до 600 мг 2 раза в день. После снижения протеинурии дозу ибупрофена доводят до 200-400 мг/сут и продолжают лечение еще 4-5 месяцев.

•Дляустраненияболевогосиндромаприальгодисменореевнутрьпо400-600 мг3 разавдень;

•В последнее время появились данные, которые указывают на эффективность ибупрофена при лечении муковисцидоза. Муковисцидоз (кистозный фиброз) – тяжелое наследственное заболевания, которое характеризуется генетическим дефектом белка хлоридного транспортера в тканях легких и поджелудочной железы. При этом у больного муковисцидозом нарушается работа бронхиальных желез и секреция панкреатического сока. Все это приводит к деструкции тканей легких и хронической диарее. Считают, что прием ибупрофена позволяет замедлить процесс деструкции тканей и больных. При лечении муковисцидоза ибупрофен используют в высоких дозах по 20-30 мг/кг (до 1600 мг на прием) 2

раза в день. Курс лечения составляет 4 года и более.

НЭ: Ибупрофен – одно из наиболее хорошо переносимых лекарственных средств. Развитие нежелательных эффектов при его приеме происходит достаточно редко и характеризуется теми же проявлениями, что и при использовании АСК. Крайне редко, возможно развитие угнетение кроветворения, подобное таковому при использовании фенилбутазона.

ФВ: драже 200 мг, табл. 400 и 600 мг в оболочке, капсулы ретард 300 мг, таблетки ретард 800 мг, гель 10% в тубах по 30,0 г.

Напроксен (Naproxen, Naprosyn). МД: Подобно другим НПВС напроксен обратимо блокирует ЦОГ и нарушает синтез простагландинов в зоне воспаления.

ФЭ: Напроксен относится к одним из наиболее часто применяемых НПВС. Обладает достаточно сильным анальгетическим и антипиретическим действием, а по противовоспалительной активности даже превосходит АСК и ибупрофен. Противовоспалительное действие напроксена развивается медленно и достигает

максимума только через 2-4 недели регулярного приема.

Напроксен оказывает мощный антиагрегационный эффект – он на 95% блокирует синтез тромбоксана в тромбоцитах и на 88% тормозит их агрегацию. По антиагрегационному действию напроксен сопоставим со многими современными специфическими антиагрегационными лекарственными средствами.

Показания для применения и режимы дозирования: Напроксен применяют внутрь или ректально по 500-1000 мг/сут в 1-2 приема при лечении следующих состояний:

•Ревматические заболевания (системные коллагенозы, остеоартриты и артрозы) в расчете на противовоспалительное действие.

•В качестве анальгетика при послеоперационном болевом синдроме, болях после родов при альгодисменорее.

•Острые и хронические гломерулонефриты.

НЭ: Напроксен имеет хорошую переносимость и нежелательные эффекты, которые возникают при его применении, в целом аналогичны таковым у ибупрофена, но развиваются значительно реже.

ФВ: таблетки и суппозитории по 250 и 500 мг, гель 10% в тубах по 20,0 г.

Производные эноликовой кислоты (пиразолидиндионы)

Фенилбутазон (Phenylbutazone, Butadione). МД: подобно АСК блокирует синтез простагландинов, обратимо нарушая активность ЦОГ. По некоторым данным обладает способностью усиливать синтез эндогенных интерферонов в очаге воспаления.

18

ФВ: По противовоспалительному действию значительно превосходит салицилаты и приближается по величине эффекта к глюкокортикостероидным средствам. Однако, фенилбутазон обладает слабым анальгетическим эффектом и, практически не выраженным, антипиретическим действием.

Фенилбутазон усиливает экскрецию уратов из организма (урикозурическое действие) и приводит к значительному падению уровня мочевой кислоты в крови.

Фенилбутазон является системным ядом для вшей (употребление вшами в пищу крови людей, которые принимают фенилбутазон вызывает их гибель). Фенилбутазон оказывает прямое воздействие на канальцы нефрона и усиливает процессы реабсорбции ионов на-

трия и воды, приводя к появлению отеков.

Показания и режимы дозирования. В настоящее время фенилбутазон применяют исключительно как резервное НПВС, которое назначают только при неэффективности других средств этой группы, как правило коротким курсом (1-2 недели) в период обострения заболевания:

•Купирование боли при подагрическом артрите и остром приступе подагры. Фенилбутазон по эффективности приближается к эталонному средству для лечения этих состояний – колхицину, но в то же время по сравнению с колхицином фенилбутазон значительно лучше переносится. Как правило, при остром приступе подагры доза фенилбутазона не должна превышать 2,0 г (обычно в первые 2 дня фенилбутазон назначают по 600 мг/сут, а в последующие 3 дня по 300 мг/сут).

•Анкилозирующий спондилоартрит (болезнь Бехтерева, заболевание при котором происходит воспаление связочно-суставного аппарата позвоночника в результате чего он неподвижно фиксируется в изогнутом состоянии), ревматоидный артрит. Лечение начинают с дозы 450-600 мг/сут в 3-4 приема, в последующем, переходят на прием поддерживающих доз по 150-300 мг/сут в 1-2 приема.

НЭ: Широкое применение фенилбутазона ограничивают его серъезные и достаточно час-

тые нежелательные реакции (могутразвиваться у ≈45% лиц, употребляющих фенилбутазон):

•Фенилбутазон примерно на 50% увеличивает ОЦК в организме за счет задержки жидкости. Это приводит к появлению или увеличению отеков (иногда, ошибочно это принимают за обострение заболевания) и провоцированию хронической застойной сердечной недостаточности.

•Гематотоксические реакции: проявляются в форме апластической (необратимой) анемии, агранулоцитоза. В связи с такими нежелательными эффектами у пациентов, которые принимают фенилбутазон необходимо каждые 7 дней выполнять контрольное исследование крови. Пациент должен знать, что при появлении признаков агранулоцитоза (повышение температуры, озноб, боли в горле, стоматит) или анемии (боли в эпигастральной области, необычные кровоподтеки, кровотечения, дегтеобразный стул) он должен немедленно прекратить прием данного лекарственного средства и обратиться к врачу.

•НПВС-гастропатия, тошнота и рвота.

•Фенилбутазон нарушает процесс поглощения йода щитовидной железой и при длительном приеме может спровоцировать гипотиреоз.

•Аллергические реакции.

ФВ: таблетки по 150 мг, мазь 5% в тубах по 20,0 г.

Клофезон (Clofezone, Percluzone). Эквимолярное соединение фенилбутазона и клофексамида. Клофексамид обладает преимущественно анальгетическим и крайне слабо выраженным противовоспалительным эффектами. Т.о. клофексамид как бы дополняет действие фенилбутазона.

Считают, что клофезон несколько лучше переносится пациентами и нежелательные эффекты при его приеме развиваются значительно реже. Применяют его по тем же показаниям, что и фенилбутазон.

19

Режим дозирования: внутрь или ректально по 200-400 мг 2-3 раза в день, не более 10-14

дней.

ФВ: капсулы по 200 мг, суппозитории по 400 мг, мазь 8% в тубах по 20,0 г.

Производные эноликовой кислоты (оксикамы)

Пироксикам (Piroxicam, Feldene, Erason) МД: Лекарственные средства из группы оксикамов характеризуются относительной селективностью в отношении изоформ ЦОГ. Они в большей степени нарушают функцию ЦОГ-2, по сравнению с ЦОГ- 1. Подобно другим НПВС блокада фермента является обратимой и синтез простагландинов нарушается временно. Поскольку пироксикам в большей степени нарушает функцию ЦОГ-2 он подавляет выработку простагландинов в очаге воспаления и, в меньшей сте-

пени, нарушает продукцию «физиологических» простагландинов. Полагают, что у пироксикама имеют место уникальные компоненты противовоспали-

тельного механизма действия:

•он снижает образование ревматоидного фактора – белка острой фазы воспаления, который относится к группе IgM;

•увеличивает соотношение Th/Ts в пользу последних и, поэтому, способен подавить аутоиммунные реакции в области воспаленного органа или ткани.

ФЭ: По своему противовоспалительному эффекту пироксикам приближается к индометацину, а по анальгетическому – лишь незначительно уступает ему. Противовоспалительное действие лекарства развивается постепенно – в течение 1-2 недель постоянного приема (максимум эффекта достигается через 2-4 недели регулярного применения). После однократного применения действие пироксикама сохраняется в течение 24-40 часов (период полуэлиминации – 45-60 часов), такое длительное сохранение эффекта объясняют наличием у пироксикама механизма энтерогепатической циркуляции.

Переносимость пироксикама несколько лучше, чем при использовании АСК и индометацина.

Показания к применению и режимы дозирования. Как противовоспалительное средство пироксикам назначают длительными курсами при ревматоидном артрите, анкилозирующем спондилите, остеоартрите и приступах подагрического артрита по 20 мг/сут в 1 прием.

Как анальгетик, его применяют короткими курсами при болях в послеоперационном периоде, посттравматическом болевом синдроме, при дисменорее, остром приступе подагры. В первые сутки его принимают в дозе 40 мг однократно, затем в течение 4-6 дней по 40 мг/сут в 1-2 приема.

НЭ: Пироксикам является одним из наиболее гастротоксичных НПВС (по некоторым данным в этом отношении он превосходит даже АСК). Достаточно редко прием пироксикама приводит к возникновению гематотоксических реакций (апластической анемии, тромбоцитопении), нефротоксических реакций, кожных аллергических реакций.

ФВ: таблетки и капсулы по 10 и 20 мг; суппозитории по 20 мг; раствор 2% в ампулах по 1 и 2 мл; гель 0,5% в тубах по 58,0 г.

Теноксикам (Tenoxicam, Hotemin) По своим фармакологическим свойствам и механизму действия аналогичен пироксикаму. Отличается от последнего лишь по 2 показателям:

•Теноксикам крайне медленно выводится из организма (t½=6075 ч), поэтому его действие после однократного применения сохраняется в течение 2 суток, а полный клинический эффект развивается только к концу 2-ой недели после применения.

•Теноксикам менее гастротоксичен, чем пироксикам.

ФВ: таблетки, капсулы и суппозитории по 20 мг.

Некислотные производные пара-аминофенола

Парацетамол (Paracetamol, Acetaminophen, Panadol, Tylenol, Efferalgan) Является мета-

болитом ранее широко применявшегося лекарственного средства фенацетина. Фенацетин доста-

20

точно часто приводил к развитию нефрита («фенацетиновая почка»), обладал канцерогенным эффектом в отношении эпителия мочевого пузыря, поэтому его применение было запрещено практически повсеместно. Парацетамол лишен этихтоксических свойств фенацетина.

МД: Парацетамол подобно другим НПВС обратимо блокирует ЦОГ и нарушает синтез простагландинов.

ФЭ: Парацетамол оказывает анальгетическое и антипиретическое действие, сопоставимое с действием АСК. Анальгетический эффект парацетамол связан, главным образом, с нарушением синтеза

простагландинов в таламических ядрах ЦНС и нарушением простагландин-опосредованной передачи импульсов по волокнам ноцицептивной системы. В последнее время появились данные, что избирательность действия парацетамола на ЦНС связана с угнетением недавно открытой нейрональной изоформы ЦОГ-3, которая локализуется в ядрах ЦНС.

Парацетамол лишен противовоспалительного эффекта. Это обусловлено его инактивацией в очаге воспаления под влиянием перекиси кислорода и свободных радикалов, которые в изобилии образуются в очаге воспаления. Т.о. в зоне воспаления ЦОГ остается защищенной от действия парацетамола и противовоспалительный эффект не развивается.

Парацетамол не имеет антиагрегантного эффекта и может быть использован при лечении болевого синдрома у пациентов с нарушениями работы свертывающей системы крови (геморрагические диатезы, коагулопатии). Он не влияет на экскрецию уратов.

Показания к применению и режим дозирования: Широко используется как анальгетик и антипиретик, в первую очередь, у лиц с противопоказаниями к приему других НПВС: бронхиальной астмой, язвенной болезнью, дети с вирусными инфекциями. Как правило, его применяют при болевом синдроме малой и средней интенсивности (головная боль, миалгия, артралгия, послеоперационные боли), лихорадке инфекционного генеза. Обычные дозы составляют 500-1000 мг 4-6 раз вдень (максимальная суточная доза не должна превышать 4,0 г/сут).

НЭ: Парацетамол является одним из самых безопасных НПВС. В отличие от салицилатов он не вызывает синдрома Рейе, не обладает гастротоксичностью и не влияет на агрегацию тромбоцитов. В отличие от производных эноликовых кислот (фенилбутазона) он не вызывает развития агранулоцитоза и апластической анемии. Крайне редко его прием сопровождается развитием аллергических реакций.

Наиболее серьезную проблему при лечении парацетамолом представляет его нефро- и гепатотоксическое действие:

•Нефротоксическое действие. Было показано, что длительный прием парацетамола в дозе более 500 мг/сут (всего 1.000 и более таблеток в течение жизни) в 2 раза повышает риск развития тяжелой нефропатии, которая может заканчиваться хронической почечной недостаточностью.

•Гепатотоксическое действие. Это действие связано с процессами метаболизма парацетамола в печени, который протекает по 3 независимым путям:

Сульфатирование (конъюгация с остатком серной кислоты) до ацетаминофенсульфата; Конъюгация с остатком глюкуроновой кислоты до ацетминофен-глюкуронида. В

нормальных условиях, при использовании невысоких доз парацетамола эти 2 пути метаболизма обеспечивают элиминацию 95% лекарства.

При использовании высоких суточных доз парацетамола или истощении запасов глюкуроновой кислоты и сульфатов он подвергается N-гидроксилированию цитохромом

Р450 до N-ацетил-бензоиминохинона (N-АБИ), который весьма токсичен. Этот путь метаболизма в нормальных условиях не превышает 5% и образующийся N-АБИ нейтрализуется путем конъюгации с SH-глутатионом до парацетамол-меркаптопурата.

Если принимаемая доза парацетамола превышает 10,0 г/сут (или более 140 мг/кг/сут у детей), то запасов SH-глутатиона недостаточно для нейтрализации токсичного интермедианта парацетамола N-АБИ и он начинает повреждать белки гепатоцитов. У лиц с де-