лекции / ОВ_Гормоны_надпочечники

12

Применение и режим дозирования. Флюметазон используют при лечении кожных аллергических заболеваний, экземы, нейродермита, дискоидной волчанки и псориаза. Крем и мазь наносят тонким слоем на пораженные участки 3-5 раз в день не втирая в кожу. Процедуру рекомендуется проводить в перчатке. После стабилизации процесса мазь можно наносить 1-2 раза в день.

НЭ: Как правило это кожные проявления в виде атрофии кожи, стрий, acne, периорального дерматита (чаще поражает женщин), гирсутизма и лобной алопеции. В тяжелых случаях возможно развитие стертых форм

стрептококковых и грибковых инфекций кожи. ФВ: лосьон и мазь 0,02%-15 мл.

МИНЕРАЛОКОРТИКОСТЕРОИДНЫЕ СРЕДСТВА

Особенности физиологии минералокортикоидных гормонов. Минералокортикосте-

роидные гормоны синтезируются в клубочковой зоне коры надпочечников. Основным минералокортикоидом организма человека является альдостерон, хотя надпочечники выделяют и незначительное количество дезоксикортикостерона. Всего за сутки секретируется 100-200 мкг альдостерона, синтез и секреция которого находятся под контролем АКТГ, хотя и менее полным, чем секреция глюкокортикостероидов.

Альдостерон в медицинской практике не применяется. Это связано с тем, что он действует чрезвычайно кратковременно и подвергается интенсивной пресистемной элиминации (более 90%). Все применяющиеся в клинической практике минералокортикостероиды имеют сходные механизмы действия, фармакологические и нежелательные эффекты и отличаются лишь особенностями фармакокинетики.

Механизм действия минералокортикостероидов. Минералокортикостероиды прони-

кают через мембрану клетки и в цитоплазме связываются со специфическими минералокортикоидными рецепторами (MR). В неактивном состоянии MR связаны с белком теплового шока hsp90, который стабилизирует форму рецептора и закрывает его активный центр. После связывания минералокортикоида с рецептором hsp90-белок отсоединяется и комплекс «гормон-рецептор» становится активным. Активные комплексы объединяются в гомологичные пары Aldo-MR/MR-Aldo, которые поступают в ядро клетки, где связываются с особыми рецепторными участками ДНК.

В настоящее время полагают, что рецепторные участки ДНК имеют ту же структуру, что и участки для глюкокортикостероидов. Под влиянием минералокортикостероидов происходит активациягенов иначинаются процессы их трансляции исинтеза эффекторных белков.

Было установлено, что MR-тип рецепторов клетки имеет очень низкую специфичность и всего лишь в 2-4 раза избирательнее связывает минералокортикостероиды, чем глюкокортикостероидные гормоны. В то же время, в организме человека концентрация глюкокортикостероидов в 100 раз превышает уровень минералокортикоидных гормонов и должна была бы компенсировать низкое сродство MR к этим гормонам. Иными словами, в обычных условиях альдостерон не должен был бы оказывать никакого действия в организме человека, т.к. все рецепторы были бы заняты глюкокортикостероидами.

Для защиты минералокортикоидных органов-мишеней от блокирующего действия глюкокортикоидов в ходе эволюции клетки выработали специфический механизм. Все тка- ни-мишени для минералокортикоидов (эпителий почек, ЖКТ, потовых и слюнных желез) имеют особый фермент - 11β-гидроксистероид дегидрогеназу. Под влиянием этого энзима весь кортизол, поступающий в клетку окисляется до кето-формы 11β-кетокортизола (кортизона), который не способен связывать минералокортикоидные рецепторы. Молекулы альдостерона также имеют 11β-гидроксигруппу, но на него фермент не действует, т.к. в организме альдостерон находится в полуацетальной форме, которая не способна окисляться. Таким образом, несмотря на в 100 раз более высокий уровень глюкокортикостероиды организма чело-

13

века не способны взаимодействовать с MR-типом рецепторов и на них оказывают влияние только минералокортикоидные гормоны.

Рисунок 3. Метаболическая защита минералокортикоидных рецепторов клетки. В клетках мишенях фер-

мент 11β-гидроксистероид дегидрогеназа окисляет глюкокортикоид кортизол до кортизона, который не способен взаимодействовать с минералокортикоидными рецепторами. Полуацетальная форма альдостерона защищена от действия данного фермента и он активирует минералокортикоидные рецепторы.

Фармакологические эффекты. Под влиянием минералокортикостероидов увеличивается задержка в организме ионов натрия и воды, повышается секреция в мочу ионов калия и протонов. Это связано с влиянием минералокортикоидов на клетки-мишени почек и ЖКТ:

Всобирательных канальцах почек под влиянием минералокортикоидов увеличивается синтез белка пермеазы, который формирует β-субъединицу натриевых каналов, по кото-

рым ионы натрия поступают из мочи в клетки канальцев. Кроме того, минералокортикостероиды активируют синтез и работу Na+/K+-АТФаз эпителия, которые удаляют поступающий натрий в кровь в обмен на ионы калия. Избыток калия вместе с протонами сбрасывается в мочу.

Вэпителии ЖКТ минералокортикоиды также активируют синтез пермеаз и работу Na+/K+-АТФазы, которая обеспечивает всасывание ионов натрия в ЖКТ и выведение через него ионов калия.

Поскольку ионы натрия под действием минералокортикоидов задерживаются в организме, повышается осмотичность плазмы и соединительной ткани, окружающей нефроны почек. В итоге, формирование мочи замедляется и объем жидкости в организме возрастает.

Для минералокортикоидов характерно гипертензивное действие – на фоне их применения АД повышается. Полагают, что здесь играют роль 2 механизма:

1.За счет задержки жидкости в организме увеличивается ОЦК.

2.Под влиянием минералокортикоидов активируются Na+/K+-АТФазы гладкомышечных клеток сосудов и обеспечивают повышение поляризации мембраны клетки. В итоге, по-

рог возбудимости клетки падает и ее реакция на ничтожно малые сосудосуживающие стимулы резко возрастает.

Применение в медицинской практике. Основным показанием к применению минералокортикостероидов является лечение хронической надпочечниковой недостаточности (болезни Аддисона). Минералокортикостероиды используют как средства заместительной терапии, обычно совместно с глюкокортикоидами.

Иногда минералокортикоиды назначают для лечения тяжелых форм артериальной гипотензии, сопровождающихся ортостатическими нарушениями.

Нежелательные эффекты.

Гипернатриемия, сопровождающаяся отеками, артериальной гипертензией, усугублением хронической сердечной недостаточности.

Гипокалиемия, приводящая к нарушению сердечного ритма. Гипокалиемический алкалоз.

Классификация средств с активностью минералокортикостероидных гормонов.

I. Средства, с активностью природных гормонов: дезоксикортикостерона ацетат. II. Синтетические глюкортикоидные средства: флудрокортизон.

III.Антагонисты минералокортикоидных гормонов: спиронолактон.

14

Дезоксикортикостерона ацетат (Desoxycorticosterone acetate, DOCA) Предшествен-

ник альдостерона. По своей минералокортикоидной активности уступает альдостерону, но полностью лишен глюкокортикоидной активности.

Применяют сублингвально по 2-5 мг или внутримышечно по 10-20 мг 1-2 раза в неделю.

ФВ: таблетки сублингвальные по 5 мг; раствор масляный 0,5% в ампулах по 1 мл.

Флудрокортизон (Fludrocortisone, Cortineff) По своей структуре является 9-

фторпроизводным кортизола. Введение фтора в молекулу кортизола приводит к резкому возрастанию как глюкокортикоидных, так и минералокортикоидных свойств молекулы.

Благодаря сочетанию глюкокортикоидной и минералокортикоидной активности флудрокортизон может применяться при лечении хронической надпочечниковой недостаточности без сопутствующего назначения глюкокортикоидов. Обычно флудрокортизон применяют по 100-200 мкг от 2 до 7 дней в неделю.

В отличие от ДОКСА флудрокортизон весьма устойчив в ЖКТ, не подвергается пресистемной элиминации и, поэтому, может применяться внутрь.

ФВ: таблетки по 0,1 мг.

Таблица 4. Сравнительная характеристика минералокортикоидных средств.

Спиронолактон (Spironolactone, Verospirone, Aldactone) Относится к производным прогестерона. Был создан на основании данных о том, что прогестерон способен подавить фармакологические эффекты альдостерона. Действие спиронолактона связывают с его способностью оккупировать (занимать) минералокортикоидные (MR) и андрогеновые (AR) рецепторы, препятствуя активации этих рецепторов эндогенными минералокортикоидами и

андрогенами.

В клиническое практике спиронолактон находит применение при лечении состояний, сопровождающихся избыточной продукцией минералокортикоидов, андрогенов, а также как диуретическое средство.

Более подробно о действии спиронолактона будет рассказано в лекции, посвященной диуретическим средствам.

ФВ: таблетки по 25, 50 и 100 мг, капсулы по 50 и 100 мг.

БЛОКАТОРЫ СИНТЕЗА АДРЕНОКОРТИКОСТЕРОИДНЫХ ГОРМОНОВ

Аминоглютетимид (Aminoglutethimide, Mamomit, Orimeten). Механизм действия

(см. также рис. 1):

•Связывается с активным центром и обратимо блокирует фермент P450SCC, нарушая превращение холестерина в прегненолон. Т.о. он нарушает первый и самый ранний этап синтеза всех стероидных гормонов: глюкокортикоидов, минералокортикоидов и половых гормонов.

•Блокирует ферменты 11β- и 21β-гидроксилазы, которые принимают участие в синтезе глюко- и минералокортикоидов.

•Нарушает активность ароматазы периферических тканей (жировая ткань, молочная железа), которая необходима для конверсии андрогенов в эстрогены.

15

ФЭ: Снижает в организме синтез и содержание всех стероидных гормонов – глюкокортикоидов, минералокортикоидов, эстрогенов, андрогенов и прогестинов. Обладает некоторой противосудорожной активностью.

Показания для применения и режимы дозирования.

1. Рак молочной железы у женщин и рак предстательной железы у мужчин. Это виды рака являются гормональнозависимыми и высокий уровень эстрогенов у женщин и андрогенов у мужчин сти-

мулирует рост опухоли. Введение аминоглютетимида снижает уровни этих гормонов и рост опухоли замедляется. Применяют вначале по 125 мг 2 раза в день, постепенно дозу повышают на 250 мг/нед и доводят до 500 мг/сут при раке молочной железы и 750 мг/сут при раке предстательной железы. Поскольку аминоглютетимид нарушает продукцию всех стероидных гормонов, в том числе минерало- и глюкокортикоидов, в данном случае пациенту необходимо дополнительно назначить небольшие дозы этих гормонов. Однако, следует помнить, что аминоглютетимид усиливает метаболизм дексаметазона, поэтому в качестве заместительной глюкокортикоидной терапии следует использовать любое средство, за исключением дексаметазона (эффект которого просто не будет развиваться).

2. Синдром Иценко-Кушинга (опухоль надпочечников, которая продуцирует глюкокортикостероиды). Прием начинают с 250 мг/сут и постепенно увеличивая дозу на 250 мг/нед доводят до 1500-2000 мг/сут в 4-6 приемов.

НЭ: 1) тотальная недостаточность надпочечников; 2) сонливость (вплоть до летаргии), депрессия; 3) тошнота, запор или диарея, анорексия; 4) панцитопения (нарушение всех видов кроветворения); 5) гипогликемия, гипотензия (вплоть до коллапса), гипотиреоз; 6) маскулинизация у женщин и преждевременное половое созревание у мужчин.

ФВ: таблетки по 250 мг.

Метирапон (Metyrapone, Metopirone). Механизм действия. Конкурентно и обратимо блокирует 11β-гидроксилазу – фермент, которые принимает участие в синтезе как глюко-, так и минералокортикостероидов (см. рис. 1). В итоге, метирапон нарушает синтез этих стероидов, практически не влияя на синтез половых гормонов.

ФЭ: На фоне приема метирапона понижается концентрация глюкокортикоидов и минералокортикоидов. Однако, минералокортикостероидная функция нарушается в меньшей степени. Это связано с тем, что при блокаде 11β-гидроксилазы глюкокортикоидного пути не происходит син-

тез кортизола из предшественника – 11-дезоксикортизола. Накапливающийся 11дезоксикортизол оказывает слабое минералокортикоидное действие и компенсирует недостаток естественных минералокортикоидов.

Показания и режим дозирования. Метирапон применяют при синдроме ИценкоКушинга по 0,25-6,0 г/сут в несколько приемов.

В Великобритании прием этого средства разрешен для лечения рефрактерных отеков у пациентов с тяжелым циррозом печени, хронической сердечной недостаточностью. Полагают, что эти отеки обусловлены избытком альдостерона и метирапон в дозе 3,0 г/сут позволяет уменьшить его количество и устранить отек.

НЭ: 1) возможно повышение или понижение артериального давления; 2) тошнота и рвота; 3) гипотиреоз; 4) аллергические реакции.

ФВ: капсулы по 250 мг.

Трилостан (Trilostane, Modrenal). Механизм действия: Обратимый блокатор 3β- гидроксистероид дегидрогеназы ∆5∆4-изомеразного пути. Блокада этого фермента приводит к нарушению образования прогестерона из прегненолона – основной реакции минералокортикоидного пути синтеза (см. рис. 1). Синтез глюкокортикостероидов, андрогенов и эстрогенов практически не

страдает.

ФЭ: Снижает уровень кортикостероидов в большей степени, чем уровень глюкокортикоидов, уменьшает синтез прогестерона.

16

Применение и режим дозирования. Трилостан применяют при гиперальдостеронизме (на фоне опухоли надпочечников – синдрома Кона) по 240 мг/сут в течение 3 дней, после чего проводят коррекцию дозы исходя из уровня альдостерона в организме (обычная доза 120480 мг/сут).

Возможно применение этого средства при синдроме Иценко-Кушинга и раке молочной железы в постменопаузе по 720-960 мг/сут, однако, его эффективность при этих состояниях значительно меньше, чем аминоглютетимида и метирапона.

НЭ: 1) накопление прегненолона, который не участвует в минералокортикостероидном пути синтеза, приводит компенсаторно к усилению синтеза глюкокортикостероидов; 2) отек слизистой оболочки рта, тошнота, рвота, диарея; 3) агранулоцитоз (снижение в крови содержания нейтрофилов, базофилов и эозинофилов).

ФВ: таблетки по 60 мг.