лекции / ИО_Кровь

Фаза образования фибрина. Эта фаза является завершающим аккордом данного ферментативного каскада. Под влиянием тромбина происходит расщепление фибрина на два мономера – фибринмономер А и В. Эти мономеры соединяются нековалентными связями в рыхлую структуру фибрина. Под влиянием ионов кальция эта рыхлая структура полимеризуется с образованием растворимого полимера – фибрина S, который не содержит поперечных сшивок. Образовавшийся ранее тромбин активирует XIII фактор (фибринстабилизирующий фактор или плазменная трансглютаминаза), который вводит поперечные сшивки между молекулами фибрина S и образует из него нерастворимый, стабильный фибрин I.

Физиология противосвертывающей системы.

Противосветывающая система постоянно находится в активированном состоянии и противодействует образованию активных форм факторов свертывания или разрушает их. К противосвертывающей системе относится ряд белков-ферментов, которые образуются интактным эндотелием. Т.е. нормальное функционирование противосвертывающей системы обеспечивается в первую очередь наличием неповрежденного эндотелия сосудов. Все белки противосвертывающей системы могут быть разделены на несколько семейств:

Серпины – ингибиторы сериновых протеаз (SERine Protease INhibitor), белки, способные блокировать активные центры факторов свертывания крови. К серпинам относят:

•Антитромбин III – α2-гликопротеин, который синтезируется в эндотелии, мегакариоцитах и гепатоцитах. Он обеспечивает 80% всей противосвертывающей активности крови. Антитромбин III постоянно циркулирует в плазме, ковалентно связывает II, VII, IX, X и XI факторы свертывания крови и медленно инактивирует их. В том случае, если антитромбин III связывается со своим коферментом – гепарином, его ферментативная активность резко возрастает и скорость инактивации факторов свертывания увеличивается в 7001000 раз. Помимо противосвертывающей активности антитромбин III нарушает продукцию кининов и активацию системы комплимента, снижает активность плазмина.

•Гепарин – о роли этого фактора будет подробно рассказано ниже.

•α1-антитрипсин – этот белок синтезируется в печени, помимо трипсина ингибирует активность тромбина и факторов XI и XII.

•Нексин-1 – белок, ингибирующий активность тромбина.

•С1-ингибитор эстеразы – белок из группы α-гликопротеинов. Ингибирует начальные этапы активации системы комплимента. Помимо этого, играет значительную роль в инактивации макромолекулярного компонента на «поверхности контакта» при свертывании

крови по внутреннему пути. C1-ингибитор инактивирует 95% фактора ХIIа и 50% каликреина.

•Система тромбомодулин-протеины С и S. Тромбомодулин – интегральный мембранный белок эндотелия. При помощи витронектина тромбомодулин может связывать тромбин и тем самым инактивировать его. Протеины Си S синтезируются в печени. Процессы их

образования являются витамин К-зависимыми и требуют проведения γ- карбоксилирования остатков глютаминововой кислоты. В свободном состоянии протеин С неактивен, но, соединяясь с комплексом тромбомодулин-тромбин он приобретает активность и может соединяться со своим кофактором – протеином S. Комплекс «тромбо- модулин-тромбин-протеин С-протеин S» расщепляет факторы V, VIII и IX в результате чего резко замедляется конверсия протромбина в тромбин. Протеин S сам по себе также обладает антикоагулянтной активностью, но в плазме он частично связан с С4- компонентом комплимента в неактивный комплекс. При воспалительных процессах концентрация С4-компонента комплимента может возрастать и уровень свободной фракции протеина S понижается.

Кунины – белки, напоминающие по свойствам ингибиторы панкреатического трипсина.

• Ингибитор пути тканевого фактора (TFPI) – гликопротеин, который образуется в эндотелии и гепатоцитах. На 50-70% TFPI находится в связанном с мембраной эндотелиоцитов состоянии и лишь на 10-50% TFPI циркулирует в крови в связанном с липопротеинами

состоянии. Этот белок способен образовывать комплекс с фактором X, после чего он может инактивировать комплекс факторов VIIа-IIIа.

Кроме того, важная роль в работе противосвертывающей системы принадлежит α2- макроглобулину, простациклину (РgI2), эндотелий-зависимому релаксирующему фактору.

Физиология фибринолитической системы.

В норме фибринолитическая система находится в состоянии минимальной активности, однако, после образования фибрина и формирования тромба в сосудистом русле, ее активность резко возрастает. Фибринолитическая система состоит из следующих компонентов (схема 6):

•плазминоген и плазмин;

•активаторы плазминогена;

•ингибиторы активаторов плазминогена;

•ингибиторы плазмина.

Плазминоген – неактивный гликопротеин, который синтезируется в печени. Плазминоген циркулирует в крови и во время образования тромба автоматически инкорпорируется в фибриновый сгусток. Плазминоген переходит в плазмин при расщеплении всего одной связи

(Аrg560).

Схема 6. Фибринолитическая система крови. Активация фибринолитической системы может происходить по внутреннему пути, который стимулируется компонентами свертывающей системы крови и внешнему пути, который регулируется рядом тканевых ферментов. t-РА – тканевой активатор плазминогена, РАI

– ингибитор активаторов плазминогена.

Плазмин – активная сериновая протеаза, которая образуется при гидролизе плазминогена. Он состоит из 2 цепей – легкой, которая содержит каталитический участок (активный центр) и тяжелой, которая имеет богатые лизиновыми остатками участки («лизиновые площадки»). При помощи этих площадок плазмин способен связаться с фибрином, а также V, VII, VIII, IX и X факторами свертывания крови и разрушать их. Кроме того, «лизиновые площадки» выступают в роли акцепторных участков для α2-антиплазмина. В нормальных условиях α2-антиплазмин связан через эти площадки с плазмином и устраняет его активность, поэтому даже связавшийся с плазмином фибрин защищен от деградации. Разрушение фибрина запускается только после того, как молекула плазмина «соскользнет» с α2- антитрипсинового «якоря». Расщепление фибрина под влиянием плазмина – многостадийный процесс. Вначале плазмин отщепляет от терминального участка фибрина фрагмент X. Затем этот фрагмент распадается на 2 более мелких олигопептида – YY/DXD, после чего они подвергаются деградации до комплексов DED и DY/YD), которые на заключительной стадии образуют фрагменты D и Е. Основные этапы деградации фибринового сгустка представлены на схеме 7.

отсутствии α2-антитрипсина, то ТАП раскрывает активный центр плазмина и происходит фибринолиз (правая ветка схемы), в ходе которого фибрин распадается до продуктов деградации (ПДФ) Если связывание плазминогена с фибрином протекает через посредство α2-антитрипсина, активные центры остаются закрытыми и фибринолиз не протекает (левая ветка схемы).

Взаимоотношения всех компонентов фибринолитической системы в процессе разрушения фибринового сгустка представлены на схеме 8.

Классификациялекарственныхсредств, влияющихнаплазменно-коагуляционныйгемостаз.

I.Антикоагулянты.

A.Прямые антикоагулянты:

1.Непрямые антагонисты тромбина:

•цитрат натрия,

•гепарины – гепарин, эноксапарин, надропарин;

•гепариноиды – сулодексид, данапароид.

2.Прямые антагонисты тромбина:

•пептидные (гирудин и его производные) – десулъфатогирудин, гирулог;

•синтетические гетероциклические дериваты гирудина:

производныеаргинина– аргатробан, новастан, иногатран, напсагатран;

производные бензамидина – тромстоп;

производные лизина.

•олигонуклеотиды-аптамеры (дериваты ДКН и РНК, содержащие тромбинсвязывающие домены) – дефибротид.

B.Непрямые антикоагулянты:

1.Производные 4-оксикумарина: варфарин, синкумар, неодикумарин;

2.Производные индандиона: фениндион.

II. Прокоагулянты: витамин К, тромбин, фибриноген, протамина сульфат.

III.Фибринолитические средства.

A.Фибринолитические средства I поколения:

1.Прямые фибринолитики (препараты плазмина): фибринолизин;

2.Непрямые фибринолитики (активаторы плазминогена): стрептокиназа, стрептоде-

каза, урокиназа.

B.Фибринолитические средства II поколения: анистрептаза, проурокиназа, t-РА.

IV. Ингибиторы фибринолиза: ε-аминокапроновая кислота, пара-аминобензойная кислота, транексамовая кислота.

Антикоагулянты.

Контроль эффективности и безопасности терапии антикоагулянтами. Для контроля за эффективностью терапии антикоагулянтами применяют следующие лабораторные тесты:

1.Время свертывания крови по Ли-Уайту - время необходимое для образования сгустка венозной крови. Отражает процесс свертывания крови в целом. В норме составляет от 8 до 12 минут. При терапии антикоагулянтами рекомендуется поддерживать его увеличенным

в2 раза. Данный тест является ориентировочным и может выполняться для экспрессдиагностики эффективности и безопасности терапии.

2.Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ, каолин-кефалиновое время). Тест основан на определении времени, необходимого для свертывания рекальцифицированной плазмы после добавления к ней отрицательно заряженных фосфолипидов (кефалин) или силиката алюминия (каолин). Этот тест отражает активацию X фактора по внутреннему пути, т.е. позволяет судить об активности всех факторов свертывания крови, за исключением III и VII. В норме его значение составляет 30-40 секунд. При применении антикоагулянтов (гепарина и др.) рекомендуется добиваться увеличения этого показателя

в2 раза.

3.Протромбиновое время (тромбопластиновое время). Время образования сгустка рекальцифицированной плазмы при добавлении к ней стандартного тромбопластина. Как пра-

бе Григерсена следует расценивать как угрозу развития кровотечения и дозу антикоагулянтов слудует незамедлительно уменьшить, либо полностью отменить эту группу средств.

Прямые антикоагулянты – лекарственные средства, которые оказывают непосредственное влияние на активность циркулирующих в крови факторов свертывания и эффективны как при введении in vivo, так и in vitro.

Гидроцитрат натрия (Natrii citras pro injectionibus). Представляет собой тринатрие-

вую соль лимонной кислоты. МД: при внутривенном введении образует кальций-натриевую соль лимонной кислоты, быстро связывая ионизированный кальций. Понижение концентрации ионизированного кальция нарушает процесс образования тромбопластина и тромбина, т.к. в отсутствии кальция не происходит правильная фиксация факторовсвертывания крови нафосфолипидныхматрицах.

ФЭ. цитрат натрия удлиняет время свертывания крови как in vivo (при внутривенном введении), так и in vitro. При приеме внутрь вызывает изменение рН мочи на сильнощелочное, что иногда используют при симптоматическом лечении цистита. При введении внутрь цитрат натрия не оказывает никакого влияния на свертывание крови, поскольку в процессе абсорбции из кишечника он сразу включается в цикл трикарбоновых кислот и не поступает в свободном виде в кровь.

Показания: В виде 4-5% раствора используют для консервирования крови. При последующем применении такой крови на каждые 500 мл перелитой крови вводят 10 мл 10% раствора хлорида кальция. В противном случае у пациента может развиться «цитратный шок» из-за избыточного количества гидроцитрата натрия, который содержится в консервированной крови. Перорально гидроцитрат натрия применяют у детей при лечении передозировки сердечных гликозидов. Для симптоматического лечения цистита у пожилых лиц также иногда используют пероральное введение гидроцитрата. Смена реакции мочи с кислой на сильнощелочную позволяет быстро устранить симптомы дизурии. Такой метод лечения цистита не применяется у молодых людей, т.к. у них причиной цистита чаще всего бывает инфекционный процесс, тогда как у пожилых лиц он обычно связан с развитием атрофических процессов в слизистой оболочке мочевого пузыря.

РД: при лечении цистита и интоксикации сердечными гликозидами порошок цитрата натрия из пакетика растворяют в 1 литре воды, после чего раствор принимают по ½ стакана 3 раза в день.

НЭ: При введении высоких доз цитрата натрия внутривенно может развиться «цитратный шок». В результате замещения ионов кальция на натрий в мышечной ткани возникает резкая мышечная слабость и несостоятельность сократительной функции скелетных мышц (нарушение дыхания), мышц сосудов (гипотония и нарушение перфузии тканей) и миокарда (аритмии).

ФВ: пакетики с порошком по 20,0.

Гепарин (Heparin) – сульфатированный мукополисахарид, который за счет остатков серной кислоты (-SO3H) имеет избыточный отрицательный заряд.

Историческая справка. В 1916 г. американский студент-медик J. McLean при изучении липидного прокоагулянта неожиданно обнаружил фосфолипидный компонент, который обладал сильным антикоагулянтным эффектом. В 1922 г. Howell, в лаборатории которого в то время как раз работал J. McLean, выделил этот антикоагулянт в водорастворимой форме и назвал его гепарином. В 1939 г. K. Brinkhous и сотр. обнаружили, что противосвертыеающий эффект гепарина опосредован эндогенным компонентом плазмы крови. В 1969 г. этот фактор противосвертывающей системы был идентифицирован как антитромбин III.

Гепарин состоит из остатков N- ацетилглюкозамина и D-глюкуроновой кислоты (или ее изомера L-идуроновой кислоты). Антикоагулянтный эффект гепарина зависит от количества L-

идуроновой кислоты в молекуле: чем ее больше, тем выше активность гепарина. В обычных коммерческих препаратах гепарина до 70% всех кислотных остатков представлены идуроновой кислотой.

Гепарин синтезируется в тучных клетках из N-ацетилглюкозамина и D-глюкуроновой кислоты и хранится в специальных гранулах. В каждой грануле содержится 10-15 цепей гепарина из 200-300 субъединиц, присоединенных к белковому ядру, общая масса получившегося гликопептида составляет 750.000-1.000.000 Да. Внутри гранул гепарин подвергается сульфатированию, а D-глюкуроновая кислота изомеризуется в L-идуроновую. Каждая из этих реакций при синтезе гепарина не является обязательной, поэтому, даже в одной клетке молекулы гепарина могут существенно отличаться друг от друга. Перед секрецией гликопептид подвергается ферментативному гидролизу эндо-β-D-глюкуронидазой и гепарин выделяется в виде фрагментов массой 5.000-30.000 Да. В крови гепарин не определяется, т.к. быстро разрушается гепариназами печени и крови.

Для клинического применения гепарин получают из слизистой оболочки кишечника свиней или легких крупного рогатого скота. Препараты коммерческого гепарина имеют молекулярную массу 15.000-30.000 Да. В связи с тем, что они различаются по происхождению, степени очистки и содержанию воды их дозировка выражается не в мг, а в международных единицах (ЕД). Согласно фармакопее США за 1 ЕД принимают такое количество гепарина, которое предотвращает свертывание 1 мл цитратной плазмы овец в течение 1 часа при добавлении к ней 0,2 мл 1% раствора хлорида кальция. Активность 1 мг гепарина составляет

120-130 ЕД.

Вцелом, препараты свиного гепарина более активные (сильнее ингибируют фактор Ха)

идействуют более длительно. Для нейтрализации свиного гепарина требуется меньше протамина. Полагают, что эти различия обусловлены меньшим содержанием в свиных гепаринах хондроитина. Кроме того, было показано, что препараты свиного гепарина реже вызывают тромбоцитопению (в 5,8% случаев, тогда как для бычьих гепаринов этот показатель ра-

вен 15,6%).

Существуют различные соли гепарина – натриевая, кальциевая, калиевая, магниевая, бариевая. Наиболее широко в клинической практике применяются нариевая и кальциевая соли. Клиническая эффективность этих солей примерно одинакова, однако, натриевая соль чаще вызывает гематомы и болезненность в месте введения (в 4,5% случаев, против 3,5% при использовании кальциевой соли), но абсорбция кальциевой соли из места введения менее предсказуема по сравнению с натриевыми солями гепарина.

МД: активный центр гепарина представлен пентасахаридом «N-сульфатированный глюкозамин-6-О-сульфат, L-идуроновая кислота, N-сульфатированный глюкозамин-3,6-О- сульфат, D-глюкуроновая кислота, N-ацетилглюкозамин-6-О-сульфат» (на рисунке слева направо), который имеется примерно на 30% молекул коммерческих препаратов гепарина. Гепарин выступает в роли кофактора антитромбина III. Сам по себе антитромбин III обладает собственной антикоагулянтной активностью, но в отсутствие гепарина она чрезвычайно низка. После взаимодействия с гепарином антикоагулянтная активность антитромбина увеличивается в 700-1000 раз. Гепарин подобно своеобразной «матрице» соединяется с антитромбином III и «раскрывает» его активный центр таким образом, что антитромбин III легко образует комплексы с каталитическими центрами II, VII, IX, X и XI факторов свертывающей системы. Сразу после связывания антитромбина с этими факторами свертывания гепарин диссоциирует из комплекса и может активировать следующую молекулу антитромбина III (т.е. в ходе этой реакции гепарин не расходуется, а выступает в роли истинного катализатора).

Связывание антитромбина III с факторами свертывающей системы чрезвычайно прочное и они не могут провести гидролиз антитромбина. В итоге, активные центры факторов свертывающей системы оказываются блокированы и они теряют способность выступать в качестве ферментов и активировать другие факторы каскада коагуляции. Таким образом, антитромбин III является своеобразным «летальным» субстратом для факторов свертывающей системы крови.

Другой, не менее важной стороной действия комплекса «гепарин-антитромбин III» является его способность фиксироваться на рецепторах эндотелиальных клеток и стимулировать поступление в кровь ТFPI, в результате чего его уровень в крови повышается в несколько раз. ТFPI ингибирует комплекс «IIIа-Vа-Ха-Са2+» и приводит к нарушению не только конечного этапа свертывания крови (активация протромбина), но и его начального этапа по внешнему пути (образование протромбиназы).

В настоящее время показано, что действие гепарина связано не только с его влиянием на активность антитромбина III. Установлено, что гепарин повышает антитромботический потенциал эндотелия. При введении в кровоток он быстро фиксируется на поверхности эндотелиальных клеток и увеличивает их отрицательный заряд. Так, уже через 5 минут после внутривенного введения концентрация гепарина на эндотелии в 75-100 раз превышает его концентрацию в плазме крови.

ФЭ: Гепарин оказывает дозозависимое антикоагулянтное действие:

•при концентрации в плазме менее 0,1 ЕД/мл гепарин замедляет скорость активации фактора Ха, не влияя существенно на общее время свертывания крови;

•в концентрации 0,2-0,5 ЕД/мл вызывает гипокоагуляцию, инактивирует фактор Ха (удлиняет АЧТВ) и замедляет активацию фактора II (тромбина);

•в концентрации 0,7-0,8 ЕД/мл гепарин инактивирует факторы Ха и IIа, удлиняя АЧТВ и тромбиновое время;

•в концентрации более 1 ЕД/мл (>100.000 ЕД/сут) гепарин обладает собственным антикоагулянтным эффектом, не зависящим от наличия в плазме антитромбина III. В настоящее время полагают, что эта «собственная» антикоагулянтная активность гепарина связана с его способностью активировать гепариновый кофактор II – один из представителей серпиновых антикоагулянтов. В отличие от антитромбина III гепариновый кофактор II не только угнетает процесс коагуляции крови, но и несколько увеличивает активность плаз-

мина.

Кроме антикоагулянтного эффекта, для гепарина характерен ряд других полезных фармакологических эффектов:

1.Гепарин оказывает антиагрегантное действие, благодаря повышению отрицательного заряда эндотелия при связывании со специфическими рецепторами на его поверхности.

2.В относительно высоких дозах гепарин стимулирует фибринолиз. Отчасти это обусловлено его влиянием на гепариновый кофактор II (см. выше), а также способностью гепарина связывать и инактивировать РАI-1 (ингибитор активатора плазминогена).

3.Гепарин оказывает гиполипидемическое действие – увеличивает скорость гидролиза триглицеридов в составе хиломикронов и ЛПОНП плазмы крови и понижает тем самым уровень холестерина и триглицеридов плазмы. Этот эффект объясняют способностью гепарина стимулировать секрецию липопротеинлипазы в кровь. Следует помнить, что липолитический эффект гепарина конкурирует с его антикоагулянтным эффектом, поэтому у лиц с гиперлипидемией антикоагулянтное действие гепарина может быть незначительным. Кроме того, липолитический эффект гепарина приводит к увеличению содержания жирных кислот в плазме и усилению их транспорта в миокард. Окисление жирных кислот требует значительных расходов кислорода, поэтому у пациентов с миокардитами и кардиомиопатиями перегрузка клеток миокарда жирными кислотами может спровоцировать срыв ритма.

4.Гепарин тормозит пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов, замедляет процессы атероматозного повреждения и гипертрофии миокарда и артериол у пациентов с артериальной гипертензией. Полагают, что этот эффект гепарина связан с его способностью образовывать стабильные комплексы с кислым и основным факторами рота фибробластов (aFGF и bFGF). У лиц с артериальной гипертензией и гломерулонефритом эти факторы роста присутствуют в чрезвычайно высоких концентрациях и способны активировать т.н. низкоаффинные рецепторы миоцитов и мезенхимальных клеток, запуская процесс их неконтролируемой пролиферации. Благодаря комплексообразованию с гепарином возника-

ет своеобразное депо ростовых факторов, из которого происходит их медленное выделение, благодаря чему ростовые факторы воздействуют в первую очередь на высокоаффинные рецепторы мезенхимальных, гладкомышечных и эндотелиальных клеток. Активация высокоаффинных рецепторов – необходимое условие реализации антипролиферативного эффекта факторов роста.

5.Гепарин нарушает кооперацию Т- и В-лимфоцитов в ходе иммунного ответа, инактивирует систему комплимента, что в итоге проявляется противовоспалительным и иммунодепрессивным действием.

6.Гепарин потенцирует гипогликемизирующий эффект инсулина и пероральных сахаропонижающих средств.

7.Гепарин снижает способность тироксина связываться с тироксинсвязывающим белком

плазмы крови. Это приводит к увеличению свободной фракции Т4 в крови и возникновению гипертиреоза у лиц с исходно повышенным уровнем этого гормона.

8.Гепарин тормозит избыточный синтез альдостерона. Снижение уровня альдостерона обеспечивает диуретический эффект гепарина и его К+-сберегающее действие.

ФК: Гепарин хорошо всасывается после перорального введения. Однако, в процессе аб-

сорбции он подвергается действию нитродесульфамидаз, которые вызывают десульфатирование гепарина. Десульфатированный гепарин утрачивает многие из своих свойств: он не способен фиксироваться на эндотелии сосудов, а практически полностью поступает в печень, где гепариназами разрушается до низкомолекулярных фрагментов, которые в виде комплексов выводятся почками. В 80-90-е гг XX века в США, Японии, Германии и Италии были созданы особые пероральные формы гепарина, которые обеспечивали высокую скорость его поступления в кровоток и тем самым защищали от десульфатирования. Однако, эти препараты не нашли широкого клинического применения.

Основными путями введения гепарина в настоящее время являются подкожный и внутривенный. При подкожном введении гепарин вводят в область фланков живота, чуть ниже пупка. Инъекцию выполняют в кожную складку, строго перпендикулярно, т.к. при такой технике исключено случайное введение гепарина в дерму и его разрушение нитродесульфамидазами. Биодоступность гепарина после подкожного введения составляет около 30%. Антикоагулянтный эффект достигает максимума уже через 40-60 мин и продолжается до 6-8 часов.

Внутривенно гепарин может вводиться в виде длительной внутривенной инфузии и в виде болюсно-инъекционного режима. После однократного болюсного введения гепарина гипокагуляция возникает немедленно и уже через 10 мин она может доходить до полной несвертываемости крови. Такой резкий сдвиг коагулянтного потенциала таит в себе угрозу развития геморрагий и гематом (например, в виде инсультов) у пациентов с артериальной гипертензией, язвенными поражениями ЖКТ. Кроме того, первоначальная гипокоагуляция очень кратковременная и уже через 60-90 минут большая часть гепарина связывается клетками интимы сосуда. Поэтому для адекватного поддержания гипокоагуляции при болюсном введении гепарин необходимо вводить каждые 1,5-2,5 ч, что очень затруднительно для персонала клиник и часто приводит к геморрагическим осложнениям (относительный риск в 4-7 раз выше, чем при постоянной внутривенной инфузии той же суточной дозы). Практиковавшийся ранее режим внутривенного болюсного введения гепарина через каждые 4 часа вообще является неприемлимым, т.к. в этом случае свертываемость крови подвергается большим колебаниям – от глубокой гипокоагуляции после введения препарата, до нормоили гиперкоагуляции перед очередным его введением.

Внутримышечное введение гепарина в настоящее время является недопустимым, поскольку при этом в богато васкуляризированной мышечной ткани могут образовываться гематомы, которые не сразу выявляются и могут быть причиной значительных кровопотерь.

В крови гепарин связывается в основном с липопротеинами, а также с фибриногеном, макроглобулинами и альбуминами. Гепарин не проникает через плаценту и в молоко матери,

поэтому может применяться при беременности и у кормящих матерей. Гепарин накапливается в макрофагах легких, печени и селезенки, где создается его значительное депо.

Период полуэлиминации гепарина – дозозависимый параметр. При введении дозы 100 ЕД/кг он составляет 1,0 ч; 400 ЕД/кг - 2,5 ч и 800 ЕД/кг - 5 ч. Период полувыведения у мужчин меньше, чем у женщин, он также укорочен у курящих лиц и пациентов с ТЭЛА.

Инактивация гепарина в крови происходит при участии гепариназы печени, а также 4 фактора свертывания крови из α-гранул тромбоцитов. Этот фактор связывает молекулы гепарина и нарушает их способность активировать антитромбин III.

Показания к применению гепарина и режимы базирования. При использовании гепари-

на с лечебными целями предпочтительным является его внутривенное болюсное введение с последующей постоянной внутривенной инфузией. В случае профилактического применения гепарина, наилучшим, в настоящее время, считается его подкожное введение. Основными показаниями к применению гепарина являются:

1.Лечение острой ТЭЛА. Наиболее эффективным считается внутривенное введение гепарина в виде болюса 5.000-10.000 ЕД с последующей постоянной инфузией со скоростью 1.000-1.500 ЕД/ч в течение 7-10 суток. Лабораторный контроль осуществляется путем определения АЧТВ 4 раза в сутки. К концу первых суток необходимо добиться увеличения АЧТВ в 1,5-2,0 раза выше нормы. По мере достижения стабильных показателей АЧТВ его контроль проводят 1 раз в сутки.

2.Лечение нестабильной стенокардии и острого инфаркта миокарда без зубца Q. Рядом исследований показано, что гепаринотерапия на 93% понижает частоту случаев смерти и нефатального инфаркта миокарда при нестабильной стенокардии. Долгое время полагали, что при этой форме стенокардии единственно возможным является лишь непрерывное внутривенное введение гепарина. Однако, в 1995 г в исследовании SESAIR Study Group было убедительно доказано, что нет разницы в исходах при внутривенном инфузионном и подкожном введении гепарина. В настоящее время подходы к методу гепаринотерапии

определяют исходя из классификации степени тяжести стенокардии предложенной E. Braunwald (1989)3. При стенокардии IВС и IIВС класса тяжести применяется подкожное введение гепарина по 5.000-15.000 ЕД каждые 8 часов (АЧТВ должно быть более 56 сек).

3 Согласно E. Braunwald различают 3 класса степени тяжести нестабильной стенокардии. КЛАСС I (прогрессирующая стенокардия напряжения):

•впервые возникшая стенокардия напряжения менее, чем 2 месяца назад;

•изменение тяжести или частоты (>3 в сутки) ангинозных приступов;

•возникновение резкого снижения толерантности к физнагрузке или необходимости увеличения дозы лекарств необходимых для профилактики или купирования приступов стенокардии напряжения при

условии, что в предшествующие 2 месяца у пациента не было приступов стенокардии покоя. КЛАСС II (подострая стенокардия покоя):

• лица с одним или несколькими ангинозными приступами в покое в течение предшествующего месяца, но не в последние 48 часов.

КЛАСС Ш (острая стенокардия покоя):

•лица с одним или несколькими ангинозными приступами в покое в течение последних 48 часов. Каждый класс по тяжести состояния подразделяется на 3 подкласса:

Подкласс А (вторичная нестабильная стенокардия) – стенокардия, которая развилась из-за внекоронарных причин, усугубивших ишемию миокарда, вследствие снижения доставки кислорода к нему: гипотония, кризовое течение артериальной гипертензии, анемия, лихорадка, инфекционное заболевание, тахиаритмия из-за дыхательной недостаточности или нарушения функции щитовидной железы, эмоциональный стресс и др.

Подкласс В (первичная нестабильная стенокардия) – стенокардия, обусловленная прогрессированием коронарных причин: увеличение степени стеноза, появление нарушений ритма и др.

Подкласс С (постинфаркгная нестабильная стенокардия) – стенокардия, возникшая в первые 2 недели после острого инфаркта миокарда.

Крометого, взависимостиотизмененийсегмента5Тнестабильнаястенокардияповозрастаниютяжестиможетбыть:

•без изменений сегмента SТ;

•с преходящей депрессией сегмента SТ и/или инверсией зубца Т;

•с преходящей элевацией сегмента SТ (в том числе вариантная стенокардия).