лекции / ИО_Кровь

полагают, что определенную роль в нем играет изменение экспресии генов фактора некроза опухоли под влиянием пентоксифиллина.

ФК: В крови пентоксифиллин находится в связанном с эритроцитами состоянии, где и протекает первичный метаболизм лекарства, в ходе которого образуется до 7 метаболитов, 2 из которых обладают, как и исходное соединение, выраженной антиагрегантной активностью. Окончательный метаболизм пентоксифиллина протекает в печени.

В клинике пентоксифиллин применяют главным образом для лечения облитерирующих заболеваний сосудов конечностей (болезнь и синдром Рейно, облитерирующий атеросклероз, эндартериит, болезнь Бюргера, диабетическая стопа и др.). До настоящего времени не проводились рандомизированные контролируемые клинические испытания этого средства при других формах патологии, поэтому не имеется достоверных данных о его эффективности при кардиологической или другой форме патологии.

РД: Пентоксифиллин следует принимать внутрь во время еды по 400 мг 3 раза в день, возможно внутривенное введение 100 мг препарата в 500 мл физиологического раствора в виде инфузии продолжительностью 1,5-3,0 часа. При применении пентоксифиллина следует информировать пациента о том, что препарат нужно принимать не разламывая и не разжевывая таблетки (это, как и прием во время еды, позволяет снизить раздражающее действие пентоксифиллина на слизистые оболочки ЖКТ). В случае если пациент забыл принять препарат вовремя, его следует принять как можно быстрее после пропуска дозы, но ни в коем случае не пытаться удвоить очередную дозу препарата!

НЭ: 1) довольно часто пентоксифиллин вызывает диспепсические расстройства в виде тошноты, рвоты, поноса, ксеростомии; 2) аллергические реакции; 3) в высоких дозах может спровоцировать развитие аритмий; 4) возможно появления сонливости или напротив необычного возбуждения пациента; 5) пентоксифиллин в достаточно высоких концентрациях содержится в молоке лактирующих женщин, поэтому, учитывая данные об онкогенности препарата, полученные на животных, его не рекомендуют назначать кормящим матерям.

ФВ: таблетки по 400 мг; раствор в ампулах 2%-5 мл.

II. Средства, влияющие на P2Y-пуриновые рецепторы (тиенопиридины).

Тиклопидин (Ticlopidine, Ticlid) – производное тиенопиридина, является прототипом в этой группе лекарственных средств. МД: 1) тиклопидин блокирует пуриновые P2Y- рецепторы и препятствует тем самым их активации под влиянием АДФ; блокада рецепторов приводит к тому, что аденилатциклаза в тромбоцитах длительно сохраняет свою активность и поддерживает в них высокий уровень цАМФ.

Под влиянием избытка цАМФ происходит активация белковпереносчиков кальция и его концентрация в цитозоле тромбоцитов понижается, процесс сборки интегриновых рецепторов прекращается; 2) тиклопидин снижает

активность фосфолипазы С, что приводит к нарушению образования инозитол-трифосфата и выделения кальция из внутриклеточных депо; 3) тиклопидин напрямую нарушает процесс сборки интегриновых рецепторов, препятствует их связыванию с молекулами фибриногена.

ФЭ: Тиклопидин оказывает антиагрегантный эффект, подобно пентоксифиллину улучшает реологические свойства эритроцитов, понижает синтез фибриногена и тормозит пролиферацию гладкомышечных клеток в сосудистой стенке.

Действие тиклопидина проявляется не сразу. Начало антиагрегантного действия регистрируют через 1-2 суток, а его пик – только через 3-5 дней регулярного приема. Полагают, это связано с тем, что тиклопидин является пролекарством, которое само по себе не обладает фармакологической активностью. Активными антиагрегантами являются нестабильные метаболиты тиклопидина, которые образуются в момент его прохождения через стенку кишечника и портальный кровоток при абсорбции лекарства. Метаболит успевает оказать воздействие только на форменные элементы, которые находятся в мезентериальных венах и практически не попадает в системный кровоток. Однако, действие этого активного метаболита необратимо и после каждого приема тиклопидина ему подвергаются все новые и новые порции форменных элементов, которые находятся в это время в портальной системе. Таким об-

разом, по мере применения эффект тиклопидина накапливается и достигает терапевтически значимого уровня. Аналогично, по изложенной выше причине, эффект тиклопидина сохраняется в течение 5-7 дней после прекращения его применения (пока новый пул тромбоцитов не заменит модифицированные тиклопидином клетки).

Тиклопидин применяется в основном для вторичной профилактики инфаркта миокарда при прогрессирующей стенокардии и для профилактики ишемического инсульта при существующих нарушениях мозгового кровообращения. По некоторым данным, по клинической эффективности тиклопидин превосходит ацетилсалициловую кислоту при этих формах патологии. Кроме того, применение тиклопидина возможно при лечении облитерирующих заболеваний сосудов нижних конечностей, диабетических микроангиопатиях и ретинопатии.

НЭ: При регулярном использовании тиклопидина нежелательные эффекты возникают достаточно часто (у 20-50% всех пациентов). Как правило, это диспепсические расстройства, развитие пептической язвы желудка, желудочно-кишечные кровотечения, лейкопения. В виду высокого риска развития лейкопении, при регулярном применении тиклопидина, в первые 3-4 месяца лечения следует проводить общий клинический анализ крови каждые 2 недели.

При необходимости проведения оперативного вмешательства тиклопидин необходимо отменить за 10-14 дней до планируемой операции. В случае необходимости экстренного оперативного вмешательства, свертываемость крови можно восстановить за 2 часа путем внутривенного введения метилпреднизолона.

РД: тиклопидин принимают по 500 мг (2 таблетки) в один прием во время еды. ФВ: таблетки по 0,25

Клопидогрель (Clopidogrel, Plavix) – также является производным тиенопиридина. МД: После перорального введения в печени под влиянием цитохрома Р450 окисляется до 2- оксоклопидогреля, который подвергается спонтанному гидролизу с образованием активного тиольного метаболита. В отличие от метаболитов тиклопидина он более стоек, но механизм его действия аналогичен механизму действия тиклопидина. Тиольный метаболит необратимо связывается с пуриновыми Р2Y- рецепторами на тромбоцитах и нарушает их активацию АДФ. Кроме того, нарушается сборка комплекса GP IIb/IIIa рецептора и его взаимодействие с фиб-

риногеном. Вцеломклопидогрельв10 разболееактивен, чемтиклопидин(поддерживающиедозы составляют порядка 10% отаналогичных дозтиклопидина), однакоихэффективностьвпрофилактикетромбозовпримерноодинакова.

Повреждение рецепторов тромбоцитов необратимое, восстановление их функций происходит только по мере образования новых тромбоцитов и антиагрегантный эффект сохраняется в течение 5-7 дней.

Показаниями к применению клопидогреля служат: вторичная профилактика инфаркта миокарда и ишемического инсульта в раннем периоде (в случае инфаркта миокарда – в первые 6 месяцев после инфаркта, а в случае инсульта – до 35 дней после ишемической атаки). Клопидогрель можно назначать также при заболеваниях периферических артерий.

РД: Принимают внутрь по 75 мг 1 раз в день вне зависимости от приема пищи.

НЭ: Тиклопидин повышает риск возникновения кровотечений, особенно у лиц с язвенным поражением желудочно-кишечного тракта, патологией глаз. По этой же причине его не рекомендуют назначать в первую неделю после развития инфаркта миокарда или ишемического инсульта. Возможно развитие лейкопении. В целом частота возникновения осложнений меньше, чем при терапии тиклопидином и составляет около 30%.

ФВ: таблетки покрытые оболочкой по 0,075.

III. Средства, влияющие на PAF-рецепторы тромбоцитов.

Кадсуренон (Cadsurenone). Лигнан, получаемый из листьев китайской полыни (Piper futokadsurae), который ингибирует ФАТрецепторы, практически не влияя на другие эйкозаноидные рецепторы. В настоящее время кадсуренон проходит клинические испытания как перспективный антиагрегант.

Танакан (Tanakan) – стандартизированный экстракт Egb761 Гинкго двулопастного {Ginkgo biloba). В своем составе содержит терпенолактоны (гинкголид, билобалид) и флавонгликозиды. МД: 1) взаимодействует с PAF-рецепторами на тромбоцитах и препятствует их активации эндогенным ФАТ, что в итоге вызывает понижение агрегационной способности тромбоцитов; 2) в эндотелиальных клетках усиливает синтез NO, устраняя вазоспастические реакции и оказывая «вазорегулирующее» воздействие на всю сосудистую систему – артерии, вены, капилляры. Кроме того, танакан содержит соединения, которые являются слабыми неселективными ингибиторами ФДЭ. Нарушение активности фосфодиэстеразы способствует сохранению в клетке высокого уровня цАМФ, что обеспечивает эффективное удаление ионизированного кальция из цитоплазмы клеток. Снижение уровня цитоплазматического кальция в тромбоцитах потенцирует антиагрегационное действие танакана, а в гладкомышечных клетках способствует вазодилятирующему эффекту NO. Установлено, что танакан ускоряет метаболизм нейромедиаторов (ацетилхолина, норадреналина, дофамина) в тканях мозга и модулирует процессы их связывания со специфическими рецепторами.

ФЭ: танакан оказывает антиагрегационное действие, нормализует нарушенную сосудистую проницаемость, тормозит процессы перекисного окисления липидов в мембранах клеток. Показано, что танакан несколько улучшает когнитивные функции, при этом его ноотропное действие не прямое, а обусловлено влиянием на метаболизм нейромедиаторов и улучшением мозгового кровообращения.

Танакан применяется для лечения нарушенных когнитивных функций у пожилых лиц (особенно если нарушение носит вазогенный характер), при сосудистой патологии органов зрения и слуха, нарушениях периферического кровообращения.

РД: Танакан применяют по 40 мг 3 раза в день во время еды. Минимальная продолжительность курса терапии 3 месяца.

НЭ: При приеме танакана возможно появление головныхболей, аллергические реакции. ФВ: таблетки в оболочке по 0,04 и раствор для внутреннего применения 4%-30 мл. Кетотифен (Ketotifen, Zaditen) – способен препятствовать взаимодействию ФАТ со

своими рецепторами на поверхности тромбоцитов, моноцитов, макрофагов и нейтрофилов. Находит применение исключительно как средство для стабилизации мембран тучных клеток у пациентов с заболеваниями, в основе которых лежат аллергические реакции (ФАТ является одним из медиаторов аллергической реакции), – бронхиальной астмой, поллинозами.

Альпразолам (Alprazolam), Триазолам (Triazolam) также обладают способностью блокировать PAF-рецепторы тромбоцитов, но в клинической практике находят применение исключительно как транквилизирующие средства в виду высокой аффинности к бензодиазепиновым рецепторам.

IV. Средства, влияющие на интегриновые GP IIb/IIIa рецепторы.

Дезинтегрины (RDG-белки) – это циклические пептиды, полученные путем химической модификации яда змей. Все эти пептиды содержат RDG участок -arg-gly-asp- подобный RDG участку эндогенных лигандов интегриновых рецепторов – фибриногена, витронектина, фактора фон Виллебрандта. RDG участок локализуется между двумя β-цепями циклического пептида на гибкой, напоминающей шпильку, петле. Благодаря этой петле, дезинтегрины прочно фиксируются на GP IIb/IIIa рецепторах тромбоцитов и не позволяют им взаимодействовать с эндогенными лигандами. В настоящее время дезинтегрины являются самыми мощными и эффективными из всех антиагрегантных средств. Они позволяют на 85% снизить проагрегантную способность тромбоцитов (тогда как у ацетилсалициловой кислоты и клопидогреля этот показатель не превышает 40-60%). К сожалению существенными недостатками дезинтегринов является их высокая иммуногенность и крайне короткий период существования в организме.

Эптифибатид (Eptifibatide, Integrilin). Эптифибатид был открыт случайно, при анализе гемолитических компонентов яда змей. В процессе идентификации компонентов яда карликовой южноазиатской гремучей змеи был выделен пептид из 73 аминокислот, который обладал ярким дезагрегантным эффектом. При анализе его активного центра было установлено, что он содержит не RDG, а KDG последовательность (-lys-gly-asp-). Было обнаружено, что дезагрегантная активность сохранялась не только у всего пептида, но и у его фрагмента, содержащего только область активного центра. Синтетический циклический гептапептид, содержащий активный домен KDG-белка был назван эптифибатидом.

Эптифибатид конкурирует с фибриногеном за активный центр GP IIb/Ша рецепторов и нарушает взаимодействие этих рецепторов с фибриногеном. Лекарство чрезвычайно высокоаффинно в отношении рецепторов и практически не связывается с другими видами интегриновых рецепторов (рецепторы к витронектину, ламинину, коллагену). После однократного введения эптифибатида егоэффектсохраняется втечение 4-8 часов.

РД: вводят в виде болюса 180 мкг/кг за 1-2 минуты с последующей длительной инфузией 2 мкг/кг/мин в течение 72 часов.

Эптифибатид применяют при лечении нестабильной стенокардии, нe-Q инфаркта миокарда. В ряде рандомизированных исследований показано, что его применение при этих заболеваниях позволяет на 20% снизить смертность от кардиологических причин.

НЭ: При введении концентрированного раствора эптифибатид может вызвать падение артериального давления, анафилактические реакции. В 0,5-1% случаев возникала тромбоцитопения. Риск развития кровотечений при его приеме не высок, так в плацебоконтролируемом исследовании, у лиц получающих дополнительную гепаринотерапию, частота развития кровотечений составила 10% в группе получающей эптифибатид и 9% – в группе, получающей плацебо.

ФВ: флаконы с концентратом 0,75 мг/мл по 100 мл; 2 мг/мл по 10 мл.

Абциксимаб (Abciximab, ReoPro) – это лекарство представляет собой «химерные» антитела, состоящие из Fab-фрагментов 7Е3 антител мыши против гликопротеина IIb/Ша в комплексе с константным участком иммуноглобулина G человека. МД: Абциксимаб имеет высокое сродство к интегриновым IIb/Ша рецепторам. В связанном с рецепторами состоянии образует стабильный, длительно живущий комплекс, который лишен свойств свободных интегриновых рецепторов – не способен взаимодействовать с фибриногеном, участвовать в реакции дегрануляции и выделения в кровоток из тромбоцитов проагрегантных соединений. Показано также, что абциксимаб связывается с витронектиновыми αV/IIIb-рецепторами, которые представлены на эндотелии и гладких мышцах сосудов. Эти рецепторы принимают участие в адгезии тромбоцитов. Клинически значимый дезагрегантный эффект абциксимаба проявляется только в том случае, если он инактивирует не менее 90% рецепторов от их общего числа.

Несмотря на то, что после однократного введения период полуэлиминации свободной формы лекарства составляет всего 30 минут, эффект абциксимаба сохраняется достаточно долго – около 18-24 часов. Это связано с тем, что комплекс абциксимаб-рецептор очень прочный и подвергается диссоциации крайне медленно (период полуэлиминации абциксимаба из комплекса с рецептором около 3 суток).

Абциксимаб применяется при лечении инфаркта миокарда в острый период (в течение 12 часов после начала ишемической атаки), нестабильной стенокардии. Кроме того, его применяют после ангиопластики, стентирования или атеромэктомии у пациентов с высоким риском реокклюзии (наличие интракоронарных тромбов или стеноза протяженностью более 20 мм по данным ангиографии).

Несмотря на отсутствие исследований сравнительной эффективности эптифибатида и абциксимаба, высказываются мнения, что эптифибатид в целом менее эффективен, чем абциксимаб. Полагают, что это связано с тем, что в виду высокой специфичности эптифибатида к интегриновым GP IIb/Ша рецепторам, он практически не влияет на витронектиновые рецепторы, как абциксимаб. Однако, широкое применение абциксимаба в значительной степени ограничивает крайне высокая затратность такой терапии: 1 инъекция абциксимаба обходится порядка 1500 $.

РД: Абциксимаб вводят внутривенно за 10-60 мин до ангиопластики в виде болюса 0,25 мг/кг и затем в виде постоянной инфузии в течение 12 часов со скоростью 10 мкг/мин.

НЭ: Возможно возникновение сенсибилизации, брадикардии, атрио-вентрикулярной блокады. В 1-10% случаев возникали внутренние кровотечения (кишечные, ретроперитонеальные, внутричерепные), риск которых особенно высок у лиц кровотечением в анамнезе менее чем за 6 месяцев до применения абциксимаба. В 2% случаев возникала тромбоцитопения. Полагают, что тромбоцитопения обусловлена белковыми примесями в составе препарата, поэтому абциксимаб следует набирать в шприц или систему для инфузии только через специальный мембранный фильтр, который имеет поры 0,20-0,22 мкм. Не рекомендуется применять абциксимаб у пациентов, которым перед операцией ангиопластики проводилось внутривенная инфузия декстран-содержащих растворов.

В случае возникновения кровотечения, на фоне введения абциксимаба, его удается быстро остановить вливанием тромбоцитарной массы или цельной крови.

ФВ: флаконы по 5 мл, содержащие 2 мг/мл абциксимаба.

Тирофибан (Tirofibane, Aggrastat, MK-383). Производное аминокислоты тирозина. Благодаря особой пространственной конформации обладает сходством с RDGпоследовательностью активного центра интегринового рецептора и распознается им как «ложный лиганд». При этом тирофибан конкурирует с фибриногеном за активный центр и препятствует его взаимодействию с рецептором. После однократного приме-

нения эффект сохраняется в течение 4-8 часов.

Тирофибан применяется для лечения прогрессирующей стенокардии, не-Q инфаркта миокарда, поскольку было показано практически 20% снижение смертности при его применении для терапии этих состояний.

РД: Тирофибан вводят в дозе 0,4 мкг/кг/мин в течение 30 мин сразу после верификации диагноза и затем по 0,1 мг/кг еще в течение 24-48 ч.

НЭ: Возможно возникновение кровотечений, тромбоцитопении, профузной потливости, брадикардии и крапивницы.

ФВ: концентрат для инъекций во флаконах 250 мкг/мл - 50 мл.

ПРОАГРЕГАНТНЫЕ СРЕДСТВА

Тромбоцитарные проагреганты – лекарственные средства, которые стимулируют агрегацию тромбоцитов и способствуют остановке капиллярных кровотечений. В медицинской практике в качестве тромбоцитарных проагрегантов используют этамзилат, адроксон, тер-

липрессин и соли кальция.

Адроксон (Adroxonum, Chromadren) – метаболит адреналина, лишенный способности взаимодействовать с адренорецепторами. МД: Полагают, что адроксон активирует фосфолипазу С в мембранах тромбоцитов. Под влиянием фосфолипазы С происходит гидролиз фосфатидилинозитол бифосфата с образованием инозитол трифосфата и диацилглицерола. Оба метаболита стимулируют поступление ионов кальция в цитоплазму тромбоцитов как через каналы мембраны (DAG), так и из внутрикле-

точных депо (IP3). Возрастание внутриклеточной концентрации ионов кальция приводит к следующим эффектам:

•Стимулируется актин-протеаза – фермент, который освобождает актин из связанной с особым актинсвязывающим белком формы и делает его активным.

•Возрастает активность фосфолипазы А2 и запускается ЦОГ-зависимый путь метаболизма арахидоновой кислоты с образованием мощных эндогенных проагрегантов – эндоперикисей, ТхА2 и ФАТ.

•Ионы кальция образуют комплекс с кальмодулином. Полученный комплекс активирует кальмодулинзависимые фосфодиэстеразы и дефосфорилирует киназу легких цепей миозина, переводя ее тем самым в активную форму. Под влиянием киназы легких цепей миозина происходит фосфорилирование легких цепей миозина и их соединение с актиновыми филаментами. Образование актимиозиновых комплексов способствует сокращению кровяной пластинки и выбросу из нее проагрегантных факторов, которые аутокринным путем активируют другие тромбоциты.

Вцелом адроксон является умеренным по силе проагрегантом и находит применение при остановке капиллярных кровотечений во время операций (при тонзилэктомии, экстракции зубов), лечении небольших желудочно-кишечных кровотечений, при тромбоцитопенической пурпуре с преимущественным кожно-геморрагическим синдромом.

РД: применяют в расчете на местное действие (в том числе внутрь, при кишечных кровотечениях), реже используют подкожное и внутримышечное введение по 250 мкг 3-4 раза в день.

НЭ: В настоящее время не имеется сообщений о нежелательных эффектах этого лекарственного средства. На ЧСС и уровень АД адроксон не оказывает заметного влияния.

ФВ: раствор в ампулах 0,025%-1 мл.

Этамзилат (Etamsylate, Dicinone). МД: Полагают, что лекарство обладает несколькими возможными механизмами действия: 1) стимулирует синтез тромбоксана А2 в тромбоци-

тах за счет повышения активности метаболизма в этих клетках; 2) снижает синтез простациклина в эндотелии; 3) стимулирует дифференцировку мегакариоцитов до тромбоцитов; 4) стабилизирует восстановленную форму витамина С и тормозит, тем самым, активность гиалуронидазы, что приводит к увеличению полимеризации гиалуроновой кислоты в стенке кровеносных сосудов и понижению их проницаемости; 5) в незначительной степени стимулирует синтез

тканевого тромбопластина.

ФЭ: Этамзилат увеличивает свертываемость крови, снижает сосудистую проницаемость. Эффект этамзилата зависит от исходного состояния свертывающей системы – чем более выражено нарушение свертываемости крови, тем сильнее проявляется его действие. В настоящее время этамзилат является самым эффективным из известных проагрегантов. Действие лекарственного средства достигает максимума уже к первому часу после введения и продолжается 4-6 часов.

Этамзилат применяют при паренхиматозных и капиллярных кровотечениях, связанных с ангиопатиями (синдром Вискотта-Олдрича), тромбоцитопатиями (тромбоцитопеническая пурпура); при выполнении операций на паренхиматозных органах, меноррагии, носовых, кишечных и легочных кровотечениях. Возможно применение этамзилата при диабетической ангиопатии в сочетании с геморрагическим синдромом.

РД: С профилактическими целями этамзилат применяют по 250-500 мг внутрь, внутримышечно или внутривенно 2 раза в день. С лечебной целью используют введение в дозах 500-1000 мг (внутрь до 2000 мг однократно) каждые 4 часа. Как правило, если через 2 суток выраженность кровотечения не уменьшается – препарат следует отменить.

ФВ: таблетки по 0,25; раствор в ампулах 12,5%-2 мл.

Терлипрессин (Terlypressine) – синтетический аналог вазопрессина в котором произведено присоединение трех глициновых остатков к аминогруппе цистеина в положении 1 и замещение аргинина на лизин в положении 8 (т.е. по своей сути это не аргинин-вазопрессин человека, а лизин-вазопрессин свиньи). Однако, в отличие от вазопрессина он имеет более

высокий аффинитет к V1-вазопрессиновым рецепторам. Эти рецепторы преобладают в миоцитах сердечно-сосудистой системы и на тромбоцитах. МД:

•Активируя V1а-вазопрессиновые рецепторы тромбоцитов терлипрессин повышает активность фосфолипаз С и А2, которые сопряжены с этим рецептором.

•Под влиянием фосфолипазы С фосфатидилинозитол бифосфат гидролизуется до инози-

тол трифосфата (IP3) и диацилглицерола (DAG), которые являются мощными индукторами поступления ионов кальция в цитоплазму клеток. Увеличение внутриклеточной концентрации кальция в тромбоцитах сопровождается усилением их агрегации, а в гладкомышечных клетках – их сокращением и остановкой капиллярных кровотечений.

•Под влиянием фосфолипазы А2 из фосфатидилхолина образуется арахидоновая кислота и ФАТ. ФАТ выступает как в роли тромбоцитарного проагреганта, так и сильного митогенного стимулятора для клеток, образующих стенку сосуда (вызывает пролиферацию эндотелия и гладкомышечных элементов, что способствует закрытию раневого дефекта).

ФЭ: Терлипрессин оказывает кровоостанавливающее действие при мелких капиллярных кровотечениях. Вызывая вазоспастические реакции со стороны венозных сосудов брюшной полости, терлипрессин снижает давление в портальной системе. Терлипрессин слабо влияет на V2-вазопрессиновые рецепторы нефрона, поэтому практически не обладает антидиуретическим эффектом. Однако, терлипрессин перекрестно активирует окситоциновые рецепторы миометрия,

повышает его тонус и стимулирует сократительную активность матки.

Терлипрессин применяют при лечении кровотечений из варикозно расширеных вен пищевода, желудочно-кишечных и маточных кровотечениях, кровотечениях различного генеза из половых путей.

НЭ: Терлипрессин повышает артериальное давление, поэтому его не следует применять при гипертонической болезни. Он может явиться причиной невынашивания беременности. Влияя на вазопрессиновые рецепторы кишечника, терлипрессин усиливает его перистальтику, что может проявиться борборигмами (урчанием в животе), отрыжкой, рвотой, развитием кишечной колики. Терлипрессин недопустимо сочетать с утеротоническими средствами, α,β- адреномиметиками, средствами для урежения ЧСС, поскольку во всех этих случаях наблюдается взаимное усиление действия этих лекарств.

В случае развития гипертонического криза на фоне применения терлипрессина следует назначить центральные α2-адреномиметики (клонидин) и М-холинолитики (атропин).

РД: Терлипрессин применяют внутривенно, внутримышечно или интрацервикально по 0,2-1,0 мг каждые 4-6 часов.

ФВ: раствор в ампулах 100 мкг/мл (0,01%) по 2, 5 и 10 мл.

Кальция хлорид (Calcii chloridum). Ионы кальция принимают участие в сосудистотромбоцитарном гемостазе (непосредственно регулируя сборку интегриновых рецепторов) и плазменно-коагуляционном гемостазе (выступают в роль IV фактора свертывающей системы крови). Таким образом, он обеспечивает как процесс формирования тромбоцитарного и фибринового тромбов. Кроме того, ионы кальция регулируют ряд других важных биохимических процессов: электромеханическое

сопряжение в мышечной ткани (в процессе сокращения), проведение нервных имульсов, секрецию гормонов и нейромедиаторов, образование костной ткани и проницаемость сосудистой стенки.

Кальция хлорид вводят перорально или внутривенно. Биоусвоение его из ЖКТ крайне низкое, это связано с тем, что абсорбция кальция происходит путем облегченной диффузии при участии специфического белка-переносчика. Парентерально препарат следует вводить строго внутривенно, так как его внесосудистое введение приводит к некрозу ткани.

Кальция хлорид как гемостатическое средство применяют при кровотечениях, вызванных массивной гемотрансфузией или цитратном шоке (введение больших доз цитрата натрия в организм с консервированной кровью). Кроме того, его назначают при геморрагических васкулитах, тромбоцитопении и легочных кровотечениях. Однако, вопрос о допустимости применения солей кальция в качестве гемостатических средств до настоящего времени остается открытым. Ни в одном из проведенных к настоящему времени исследований не была достоверно доказана гемостатическая роль кальция, вводимого извне. Кроме того, то количество ионизированного кальция, которое обычно находится в плазме крови человека (даже на фоне выраженного кровотечения) в десятки тысяч раз превосходит его уровень, необходимый для активации протромбина.

РД: Кальция хлорид применяют внутрь по 5-15 мл 5% раствора (более концентрированные растворы использовать нерационально, так как это может привести к формированию гастроэнтерита, язвенного поражения слизистой). Внутривенно хлорид кальция вводят очень медленно по 5-15 мл 10% раствора (при быстром введении, в виду выброса гистамина, возможна коллаптоидная реакция).

НЭ: язвенные поражения и диспепсические расстройства при энтеральном применении; коллапс при быстром внутривенном введении; некрозы тканей при внесосудистом введении. Для уменьшения некроза рекомендуется ввести в область инъекции 5-10 мл 20% раствора сульфата магния, провести новокаиновый блок вокруг места инъекции и на 4-6 часов обеспечить сухое тепло на пораженную область.

ФВ: раствор 5% для перорального применения; 10% раствор в ампулах по 5 и 10 мл.

СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ПЛАЗМЕННО-КОАГУЛЯЦИОННЫЙГЕМОСТАЗ

Активность плазменно-коагуляционного звена гемостаза играет ведущую роль в поддержании жидких свойств крови и обеспечивает остановку кровотечения при повреждениях крупных сосудов. Обеспечение плазменно-коагуляционного гемостаза связано с активностью 3 систем:

•свертывающей системы крови;

•противосвертывающей системы крови;

•фибринолитической системы.

Свертывающая и противосвертывающая системы находятся в состоянии непрерывной тонической активности, и именно их взаимная сбалансированность обеспечивает сохранение жидких свойств крови, при отсутствии кровотечения. Преобладание активности свертывающей системы крови приводит к тромбозу, преобладание активности противосвертывающей системы вызывает кровотечения.

Активация факторов свертывания и формирование фибринового тромба протекает в три стадии: 1) образование активного тромбопластина (протромбиназы); 2) образование тромбина; 3) образование фибрина.

Образование тромбопластина может протекать двумя путями – внутренним и внешним (схема 5). При активации свертывающей системы по внутреннему пути, пусковым моментом является образование макромолекулярного комплекса на «поверхности контакта», имеющей избыточный отрицательный заряд. В качестве «поверхности контакта» может выступать субэндотелиальный коллаген. Макромолекулярный комплекс включает в себя высокомолекулярный кининоген (HMWK), прекалликреин и XII фактор (фактор Хагемана). Под влиянием HMWK фактор XII медленно активируется и образует небольшое количество активной формы фактора ХIIа. Появление активной формы ХIIа резко повышает ферментативную активность HMWK и приводит к образованию каликреина из прекаликреина. Каликреин ускоряет переход оставшегося фактора XII в активную форму ХIIа.

Схема 5. Этапы свертывания кров». I фаза – образование протромбизазы (тромбопластина), II фаза – образование тромбина, III фаза – образование фибрина. Римскими цифрами обозначены плазменные факторы свертывающей системы крови, индекс «а» указывает на активированную форму фактора свертывания. HMWK – высокомолекулярный кининоген, рК – прекаликреин, К – каликреин. Арабскими цифрами отмечены: 1

– «поверхность контакта», 2 – тромбоцитарные фосфолипиды, 3 – мишени действия протеина С (дополнительно выделены красным цветом), 4 - мишени действия антитромбина III и витамин К-зависимые факторы свертывания крови (дополнительно выделены зеленым цветом).

Фактор ХIIа активирует плазменный компонент тромбопластина (XI фактор или антигемофильный глобулин С). Образовавшийся на поверхности контакта комплекс факторов способствует переходу в активное состояние фактора IX (фактор Кристмаса или антигемофильный глобулин В).

Комплекс факторов IХа+VIII+Са2+ на матрице тромбоцитарных фосфолипидов образует ферментативный комплекс, активирующий протромбиназу (X фактор или тромбопластин).

Активация свертывающей системы крови по внешнему пути происходит при повреждении эндотелия. При этом в плазму поступает тканевой компонент тромбопластина (III фактор), который вместе с проконвертином (VII фактор) образует комплекс, активирующий протромбиназу.

Вся фаза активации протромбиназы (образования тромбопластина) занимает 5-7 минут. Фаза образования тромбина. После образования активной протромбиназы она фиксируется на фосфолипидах тромбоцитов и вместе с акцелерином (фактор V) и ионизированным кальцием (IV фактор) обеспечивает переход протромбина в тромбин. Вся фаза продолжается

2-5 секунд.