Журнал_нейронауки / The Russian Journal of Neuroscience 2006-05

Введение

Вопросы взаимосвязи эндокринных дисфункций и психических расстройств всегда вызывали интерес исследователей [10]. Первые упоминания о связи эндокринной патологии с психическими нарушениями относятся к концу XIX века. Опираясь лишь на клинические и эмпирические данные, психиатры того времени выдвинули ряд предположений, которые можно считать первыми упоминаниями будущей дисциплины — психоэндокринологии [2]. Так, например, С.С. Корсаков [7] указывал на связь "тучности" при психических заболеваниях с неблагоприятным исходом патологического процесса. Известный психиатр-исследова- тель Гризингер [3] отмечал, что беременность и лактация часто способствуют развитию "сумасшествия". Шюле придавал большое значение прекращению или скудности менструаций у больных меланхолией.

Исследователями выдвигались различные теории о роли гормонов в возникновении и развитии шизофрении. Одни считали наиболее важной патологию щитовидных и половых желез, другие — надпочечников и тимуса, третьи — поджелудочной железы [2]. Несмотря на многочисленные доказательства участия гормонов в генезе шизофрении, все эти предположения в настоящее время носят лишь историче- ский характер. Появление первых лекарственных препаратов для лечения шизофрении, создание нейромедиаторной теории психической патологии и успехи нейробиологических наук позволили сформулировать первые научные теории, касающиеся связи психических расстройств и эндокринных дисфункций. Общепринятыми являются положения, утвер-

ждающие, что при шизофрении не всегда удается выявить эндокринную патологию, и что тяжелые эндокринные расстройства не всегда приводят к психическим расстройствам.

В последние десятилетия все большее внимание исследователей привлекает изучение влияния психофармакологической терапии на состояние гормонального гомеостаза. Наиболее важными эндокринными расстройствами, сопутствующими нейролептической терапии больных шизофренией, принято считать ожирение, сахарный диабет II типа, гиперпролактинемию и гипотиреоз. При этом все эти состояния бывают тесно связаны между собой, и считается, что особенно неблагоприятным временем появления этих расстройств является юношеский возраст [11, 12].

Большие надежды в терапии больных шизофренией возлагались на атипичные нейролептики, но и они не оправдали себя в полной мере в связи с частотой встречаемости при их назначении эндокринных побочных эффектов, характерных для препаратов этой группы [1]. В публикациях последних лет обсуждается проблема прибавки веса на фоне приема антипсихотиков второго поколения, что может вызвать у части больных ожирение и связанные с ним развитие сер- дечно-сосудистой патологии и сахарного диабета 2 типа

[13].Так, например, оланзапин вызывает повышение массы тела примерно у около 50% пациентов, увеличивает уровень смертности от сердечно-сосудистых осложнений у пожилых1, и опасен в плане развития сахарного диабета 2 типа

[14].На развитие сахарного диабета 2 типа влияет, помимо

1 The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products, 2004

(в нашем случае неадекватно длительная терапия галоперидолом, начатая в юношеском возрасте). Клинически синдром гиперпролактинемии подтверждался наличием ожирения 2-й степени (индекс массы тела (ИМТ) — 34,10 кг/м2), гинекомастией, инфантилизмом и недоразвитостью вторичных половых признаков. Для коррекции гиперпролактинемии пациенту был назначен центральный агонист дофаминовых рецепторов — бромкриптин в дозе 7,5 мг/сут. в три приема. Динамика гиперпролактинемии на фоне терапии бромкриптином отражена в табл. 1.

Низкий показатель уровня тестостерона, вместе с клини- ческой картиной недоразвитости вторичных половых признаков позволил провести коррекцию эмпирически предполагаемой вторичной гиперэстрогенемии с помощью препаратов группы нестероидных антиэстрогенов (такмоксифен, 20 мг/сут). Нарушения в обмене щитовидных гормонов корректировались путем приема основных аналогов щитовидных гормонов класса Т3 и Т4. Обобщенные данные по динамике гормонального статуса в процессе терапии и обобщенная схема лечения пациента представлены в табл. 1—2.

Обсуждение

В процессе анализа клинического случая удалось определить корреляцию между улучшением психического состояния пациента и нормализацией гормонального и соматического статусов, которые произошли при включе- нии в схему терапии гормональных препаратов влияющих на обмен веществ. Пациент юношеского возраста с психопатологически отягощенной наследственностью после манифеста симптомов шизофрении в течение года полу- чал терапию типичными нейролептиками, не фоне которой приобрел выраженные гормональные нарушения, отрицательно влияющие на дальнейшую динамику психи- ческого заболевания и соматического статуса. Течение шизофрении характеризовалось нестабильными ремиссиями, возникающими 2—3 раза в год экзацербациями, нарастающими метаболическими нарушениями, когнитив-

ным дефицитом и прогрессирующими негативными нарушениями. Лабораторные показатели подтверждали наличие гормональных нарушений. Отсутствие эффекта от терапии, проводимой по стандартным принципам, потребовало поиска путей преодоления терапевтических трудностей. Перевод на атипичный антипсихотик, использование нормотимиков и препаратов влияющих на метаболизм и обмен гормонов позволили преодолеть сложности терапии и добиться определенных успехов в стабилизации психического состояния пациента на данном этапе лечебного процесса.

Выводы

1.Пубертатный возраст является критическим периодом для развития тяжелой эндокринной патологии у больных шизофренией получающих лечение типичными нейролептиками. Применять препараты этой группы в юношеском возрасте следует крайне осторожно, короткими курсами, ориентируясь на показания и противопоказания, особенности гормонального статуса и физического развития больного и согласуясь с профилем их побочного действия.

2.Гормональный скрининг больных шизофренией с явлениями имеющейся или формирующейся эндокринной дисфункции, а также у терапевтически резистентных пациентов, может оказать значительную помощь в определении причин развития этих состояний и поиска путей их коррекции.

3.Мероприятия, направленные на терапию эндокринных дисфункций у больных шизофренией могут оказать существенное влияние на течение и прогноз заболевания, повлиять на чувствительность к антипсихотическим препаратам, способствовать смягчению негативных и когнитивных расстройств и становлению более качественных ремиссий, улучшить качество жизни пациентов.

Список литературы

1.Андреев Б. В. Атипичные антипсихотические средства нового поколения: итоги и перспективы. — 2005. — С. 4—8.

2.Горобец Л.И., Литвинов А.В. Исторические аспекты и современный этап развития психоэндокринологии // В кн.: Современные проблемы психиатрической эндокринологии. — М., 2004. — С. 6—9.

3.Гризингер В. Душевные болезни. — СПб, 1875; — 160 с.

4.Калинин В.В., Рывкин П.В. Атипичные нейролептики в психиатрии: правда и вымысел // Психиатрия психофармакотер.

—1999. — ¹1. — Ñ. 15—18.

5.Козловский В.Л. Основы адекватного применения препаратов в психиатрии // Психиатрия психофармакотер. — 2004. — ¹1. — С. 26—32.

6.Козловский В.Л., Попов М.Ю. Перспективы патогенети- ческого подхода к обоснованию фармакотерапии шизофрении // Соц. Клин. психиатрия — 2004. — Т. 14. — С. 97.

7.Корсаков С.С. Курс психиатрии. СПб; — 1901; — 113 с.

8.Крылов В.И. Метаболические эффекты атипичных нейролептиков // Рос. Психиатрич. журн. — 2004. — Т. 3. — С. 47—51.

9.Лии Дж. М.Е. Пайонк Ф.Д. Пациенты, получающие атипичные антипсихотические препараты. Еще одна группа повышенного риска развития сахарного диабета 2 типа // Рус. Мед. Журн. — 2003. — Т. 11. — С. 624—631.

10.Мосолов С.Н. Современный этап развития психофармакотерапии // В кн.: Новые достижения в терапии психических заболеваний / С.Н. Мосолов. — М: Бином; — 2002. — С. 31—37.

11.Нуллер Ю.Л. Практические аспекты психофармакотерапии: трудности и ошибки // Психиатрия психофармакотер. — 2002. — ¹1. — С. 16—18.

12.Попов М.Ю. Фармакотерапия шизофрении: анализ объективных трудностей // Рос. Психиатрич. Журн. — 2003. — Т. 4.

—Ñ. 41—42.

13.Green A.I., Patel J.K., Goisman R.M., Allison D.B., Blackbum G. Weight Gain from Novel Antipsychotic Drugs: Need for Action // Gen. Hosp. Psychiatry. — 2000. — Vol. 22. — P. 224—235.

14.Kane J.M. Factors which can make patient difficult to treat // Br. J. Psychiatry. — 1996. — Vol. 169. — P. 10—15.

15.Lindenmeyer J.P, Patel R. Olanzapine-induced ketoacidosis with diabetes mellitus // Am. J. Psychiatry — 1999. — Vol. 156. — P. 1471.

Введение

По литературным данным идиопатическая артериальная гипотензия, характеризующаяся длительно сохраняющимся низким уровнем артериального давления — распространенное заболевание жителей промышленно развитых стран, которое регистрируется у 4—12% населения [4, 22]. В ныне действующей Международной классификации болезней — МКБ-10 идиопатическая артериальная гипотензия (ИАГ) впервые выделена как отдельная нозологическая единица с шифром — I 95.0. Известно, что ИАГ выявляется у молодых лиц современных профессий, преимущественно женщин, работающих в условиях гиподинамии и повышенного психоэмоционального напряжения, существенно снижая их работоспособность и качество жизни [19, 24]. Установлено, что гипотензия является предиктором смертности, ишемических инсультов, инфарктов, переломов, глухоты, деменции [4, 14, 16, 18, 20, 21, 25]. Развитие указанных осложнений при ИАГ обусловлено врожденной несостоятельностью механизмов обеспечения уровня артериального давления (АД) в соответствии с меняющимися условиями внутренней и внешней среды [1]. В их основе лежит церебральная гипоперфузия, со временем приводящая к микроструктурным повреждениям различных структур мозга, в частности центральных отделов вегетативной нервной системы (ВНС) [1, 2, 3]. Развиваются вторичные изменения мозга вплоть до деменции, которая в последнее время подтверждается и данными патологоанатомов [3, 8, 15].

Поэтому необходим дальнейший анализ соотношения степени повреждения мозга и состояния вегетативной нервной системы (ВНС) в динамике проявлений ИАГ. В соответствии с изложенным были сформулированы следующие цели данной работы:

1)выяснить динамику совокупности симптомов сосудистой вегетативной дисфункции и неврологической симптоматики при сравнении групп пациентов с ИАГ различного возраста;

2)выделить комплексы симптомов сосудистой вегетативной дисфункции и неврологической симптоматики, характерные для ИАГ с целью локализации зон нарушения церебральной гемодинамики;

3)очертить задачи врача-невролога в диагностике осложнений ИАГ и формировании лечебно-профилакти- ческих рекомендаций.

Материалы и методы

В данной статье приводятся данные общего и неврологического обследования женщин с ИАГ в возрасте 20—59 лет, разделенных на 4 возрастных подгруппы по 50 пациентов в каждой: 1-я — 20—29 лет; 2-я — 30—39 лет; 3-я — 40—49 лет; 4-я — 50—59 лет. Диагноз ИАГ установлен в соответствии с традиционными критериями [11, 13]. В эту группу мы не включали тренированных спортсменок, лиц, прибывших с Крайнего Севера или высокогорья.

Обследование пациенток включало: сбор данных анамнеза, жалоб, измерение АД по методу Н.С. Короткова, проведение функциональных исследований. Неврологиче- ское обследование проводилось по общепринятой схеме. Для получения характеристик сосудистой вегетативной дисфункции использовались комплексные таблицы — опросники Российского центра вегетативной патологии (РЦВП).

Статистическую обработку полученных данных производили с помощью стандартных пакетов программ: Ex- cel-2003, Statistica версии 6, SPSS версии 13.

Результаты и обсуждение

Для анализа динамики симптомов клинической картины ИАГ, полученных с помощью опросника РЦВП и стандартного неврологического обследования, был проведен анализ взаимосвязи этих симптомов с возрастом. Использовался непараметрический критерий ковариации Спирмена (rho). Симптомы, достоверно (p<0,05 и p<0,01) связанные с возрастом, представлены в таблице.

В анализируемой выборке по коэффициенту Спирмена, из группы вегетативной симптоматики с возрастом достоверно коррелируют 5 из 13 симтомов опросника РЦВП: метеозависимость, генерализованный гипергидроз, дистальный гипергидроз, трудности засыпания, астенический синдром (строка 3 таблицы). При этом частота 1-го симптома

—метеозависимости — имеет положительный, а последнего

—астенического синдрома — отрицательный коэффициент ковариации. С возрастом частота первого — метеозависимости — увеличивается, а второго — астенического синдрома — снижается (рис. 1). Восемь неврологических симптомов из 21 с возрастом коррелируют положительно, т.е. их частота с возрастом увеличивается (столбец 3 таблицы).

Кроме того, в таблице представлены величины ковариации (rho Спирмена) симптомов сосудистой вегетативной дисфункции (столбцы 4—8) и неврологических симп-

томов (строки 4—11) . В каждом столбце три наибольших коэффициента, отражающих связь симптомов сосудистой вегетативной дисфункции и неврологических симптомов выделены шрифтом:

1)для метеозависимости: неустойчивость в усложненной позе Ромберга, девиация языка, вялые зрачковые реакции на свет (вялые фотореакции);

2)для генерализованного гипергидроза: девиация языка, вялые фотореакции, полиневритический тип нарушений чувствительности;

3)для дистального гипергидроза: вялые фотореакции, гипестезия по зонам Зельдера, девиация языка;

4)для трудности засыпания: вялые фотореакции, девиация языка, неустойчивость в усложненной позе Ромберга;

5)для астенического синдрома: неустойчивость в усложненной позе Ромберга, девиация языка, симптомы орального автоматизма.

В целом, наибольшую связь симптомов сосудистой вегетативной дисфункции с неврологической симптоматикой проявляют: генерализованный гипергидроз, метеозависимость и дистальный гипергидроз (строка 12 таблицы). Из неврологической симптоматики наибольшую связь с симптомами сосудистой вегетативной дисфункции проявляют: неустойчивость в усложненной позе Ромберга, вялые фотореакции и девиация языка (столбец 9 таблицы).

Динамика частоты симптомов сосудистой вегетативной дисфункции в возрастных группах пациентов ИАГ показана на рис. 1.

Динамика неврологической симптоматики в возрастных группах пациентов ИАГ представлена на рис. 2.

Для дополнительной характеристики взаимосвязи симптомов сосудистой вегетативной дисфункции и неврологической симптоматики проведен факторный анализ указанного комплекса симптомов.

На рис. 3 в проекции выбранных факторов 2 и 3 наблюдаются совокупности, объединяющие симптомы сосудистой вегетативной дисфункции и неврологическую симптоматику:

а) метеозависимость, астенический синдром и неустойчивость в усложненной позе Ромберга;

Рис. 1. Динамика вегетативной симптоматики в возрастных группах пациентов при ИАГ

б) дистальный гипергидроз и трудности засыпания; в) девиация языка, вялые фотореакции, гипестезия по

зонам Зельдера, полиневритический тип нарушений чувствительности и генерализованный гипергидроз.

Обсуждение и результаты

В изучаемой выборке 2 из 5 симптомов сосудистой вегетативной дисфункции — метеозависимость и генерализованный гипергидроз, связаны с возрастом положительными коэффициентами ковариации (строка 3 таблицы), т. е. c увеличением возраста их частота и место в клинической картине ИАГ увеличивается (рис. 1). Кроме того, наиболее высока связь именно этих симптомов с неврологической симптоматикой в целом (строка 12 таблицы). Оба указанных симптома сосудистой вегетативной дисфункции коррелируют с конкретной неврологической симптоматикой: девиацией языка

— проявлением бульбарных нарушений (строка 7 таблицы) и вялыми фотореакциями, в большей степени относящимися к нарушениям состояния стволовых структур мозга (строка 11 таблицы) [5, 9]. Далее, метеозависимость коррелирует с неустойчивостью в усложненной позе Ромберга, относящейся к вестибуломозжечковым расстройствам [10, 23]. В отличие от этого, генерализованный гипергидроз третьим по величине коэффициентом ковариации связан с полиневритическим типом нарушений чувствительности (строка 8 столбца 5 таблицы), что в свою очередь скорее отражает нарушение состояния проводниковых структур, т.е. белого вещества мозга. Выявленные особенности взаимосвязи симптомов позволяют утверждать, что изменения церебраль-

ной гемодинамики при ИАГ могут сопровождаться преимущественным поражением отдельных структур мозга, в данном случае — стволовой и вестибуломозжечковых зон кровоснабжения. С возрастом их выраженность

âсоставе проявлений дисциркуляторной энцефалопатии увеличивается [3, 5, 6].

Другие 3 из 5 симптомов сосудистой вегетативной дисфункции: дистальный гипергидроз, трудности засыпания и астенический синдром достоверно связаны с возрастом отрицательными коэффициентами ковариации (строка 3 таблицы), т. е. c увеличением возраста их место

âклинической картине ИАГ снижается (рис. 1). При этом дистальный гипергидроз больше относится к сегментарным нарушениям состояния ВНС; трудности засыпания

— к астено-невротическим проявлениям сосудистой вегетативной дисфункции. Третий признак сосудистой вегетативной дисфункции этой группы симптомов — астени- ческий синдром является, как известно, базовым неспецифическим признаком ИАГ. Его частота и актуальность в субъективной картине ИАГ снижается (рис. 1).

Вместе с тем, последние указанные 3 симптома сосудистой вегетативной дисфункции: дистальный гипергидроз, трудности засыпания и астенический синдром положительно коррелируют с неврологической симптоматикой, частота которой с возрастом увеличивается (рис. 2). Особенность динамики астенического синдрома состоит в его высокой взаимосвязи с неустойчивостью в усложненной позе Ромберга, девиацией языка и симптомами орального автоматизма (таблица), проявляющими яркий рост частоты с увеличением возраста (рис. 2). Снижение актуальности указанных трех симптомов в субъективной картине заболевания с возрастом, скорее отражает эмоциональную депривацию пациентов с ИАГ

èотносится к проявлениям гипотензионной дисциркуляторной энцефалопатии. Более того, указанная динамика может трактоваться как аспонтанность — проявление деменции, описанной и другими авторами, и подтвержденной патологоанатомическими материалами [5, 6, 7].

Выявляемая неврологическая симптоматика относится к органической патологии, а не к функциональным нарушениям нервной системы. Очаговая неврологическая симптоматика при ИАГ не может быть описана в контексте рафинированной топологической синдромологии, предложенной различными авторами [9], так как она является интермиттирующей, чаще выявляется в эпизодах декомпенсации АД. Неслучайно гипотензивные кризы с вегетативными пароксизмами с нистагмом и неустойчи- востью в позе Ромберга становятся причиной госпитализации таких больных с подозрением на органическое поражение центральной нервной системы [10].

Ведущими неврологическими симптомами, сопряженными с нарушениями вегетативной регуляции у больных ИАГ являются: неустойчивость в усложненной позе Ромберга, девиация языка и вялость фотореакций (столбец 9 таблицы). При этом нарастание частоты очаговой неврологической симптоматики коррелирует с возрастом

èтяжестью артериальной гипотензии. По указанным неврологическим нарушениям может быть определен локус повреждений, соотносимый чаще всего с зоной кровоснабжения задней мозговой артерии.

Однако высокий удельный вес в частоте очаговой неврологической симптоматики, вялости фотореакций и стабильно высоких коэффициентов сопряженности этих симптомовс симптомами сосудистой вегетативной дисфункции свидетельствуют о поражении стволовых структур мозга, в частности, высших центров вегетативной нервной регуляции, находящихся в зоне смежного кровоснабжения основной и задней мозговой артерий. При этом имеют значение разобщение вилизиева круга за счет дефектов соединительных артерий, многообразие индивидуальной анатомической структуры мозговых артерий, выявляемое при МРТ и ангиографии [12, 23].

Важно, что симптомы поражения этой области выявляют повреждения лимбико-ретикулярного комплекса при ИАГ, порождающие угасание эмоциональной экстравертности, нарастание аспонтанности больных ИАГ [9]. Это объясняет известную и удивляющую многих исследователей особенность больных ИАГ — они мало беспокоят

окружающих, что создает картину мнимого благополучия [12]. Между тем оценка типичной клиники ИАГ по шкале Хачинского практически всегда превышает сумму баллов, равную 7, и дает основание диагностировать сосудистую деменцию, неуклонно развивающуюся у больных ИАГ.

Выводы

1.При ИАГ выявляется характерная динамика взаимосвязанных симптомов сосудистой вегетативной дисфункции и очаговой неврологической симптоматики. С возрастом нарастает несостоятельность надсегментарных, центральных звеньев вегетативной нервной системы.

2.При ИАГ по комплексу симптомов вегетативных и очаговых неврологических нарушений может быть определен локус повреждений, соотносимый с определенными зонами кровоснабжения мозга.

3.Больные ИАГ нуждаются в наблюдении врача — невролога в связи со специфическими нарушениями мозговых структур для проведения диагностики и лечения развивающейся дисциркуляторной энцефалопатии.

Список литературы

1.Вейн А.М. Состояние механизмов вегетативной регуляции при артериальной гипотонии // Журн. невропатол. и психиатр.

—1996. — ¹4. — Ñ. 20 —25

2.Гембицкий Е.В. Артериальная гипотензия // Клиническая медицина. — 1997. — ¹1. — Ñ.56—60.

3.Глауров А.Г. Гипотоническая энцефалопатия // Cъезд невроп. и психиатр. Молдавии, тезисы. — Кишинев, 1981. — С. 38—40.

4.Игнашов А.М., Тюрина Т.В. Артериальная гипотония // Кардиология: Руководство для врачей / Под ред. акад. РАМН Р.Г. Оганова, проф. И.Г. Фоминой. — М.: Медицина, 2004. — С. 306—338.

5.Кадыков А.С., Кухтевич И.И., Шпрах В.В. Шахпаронова Н.В. Сосудистые заболевания нервной системы // В кн. "Нервные болезни" / Под ред. М.Н. Пузина. — М.: Медицина, 2002. — С. 133—142.

6.Ласков В.Б. Динамика клинико-неврологических характеристик при первичной артериальной гипотензии в возрастном аспекте / Под ред. В.Б. Ласкова, В.В. Плотникова, Ж.Ю. Чефрановой // Проблемы психиатрии, психосоматики, наркологии: материалы науч. конф. — Курск, 1998. — С. 184—188.

7.Мажукин В.И. Заболевания вегетативной нервной системы // В кн. "Нервные болезни" / Под ред. М.Н. Пузина. — М.: Медицина, 2002. — С. 460—478.

8.Ойфа А.И. К патологической анатомии гипотонической болезни с деменцией // Независимый психиатрический журнал.

—Ñ. 15—18.

9.Осетров Б.А. Дифференциальная диагностика поражений ствола головного мозга // Дифференциальная диагностика нервных болезней: Руководство для врачей / Под ред. Г.А. Акимова и М.М. Одинака. — Изд. 3-е, испр. и дополн. — СПб.: Гиппократ+, 2004. — С. 76—86.

10.Стыкан О.А., Котельников С.А., Коваленко А.П. Поражения вегетативных отделов нервной системы // Дифференциальная диагностика нервных болезней: Руководство для врачей / Под ред. Г.А. Акимова и М.М. Одинака — Изд. 3-е, испр. и дополн. — СПб.: Гиппократ +, 2004. — С. 129—151.

11.Трошин В.Д., Жулина Н.И. Сосудистые заболевания мозга и кардиальные дисфункции. — Иркутск, 1991. — 82 с.

12.Чефранова Ж.Ю. Идиопатическая артериальная гипотензия. Клиника. Диагностика. Лечение. — М.: Медицина. — 2005.

13.Atkins N., Mee F., O'Brien E. A customised international database system for storing and analyzing ambulatory blood pressure me-

asurements and related data (Abstract) / Atkins N., Mee F., O'Brien E.

//J. Hypertens. — l994. — ¹12. — P. 23.

14.Balatsauras D.G. et al. Otoacustic emission in patients with hypotension // Laryngol. and Otol. — 2003. — Vol. 117, ¹4. — P. 205—209.

15.Guo Z. et al. Low blood pressure and incidence of dementia in a very old sample: dependent on initial cognition // J. Am. Geriatr. Soc. — 1999. — Vol. 47, ¹6. — P. 723—726.

16.Greenberg J.A. Remowing confounders from the relationship between mortality risk and systolic blood pressure at low and moderately increased systolic blood pressure // J. Hypertens. — 2003. — Jan.

— Vol. 21, ¹1. — Ð. 49—56.

17.Isa K. et al. A case of hemodinamic brain infarction with postprandial hypotension // Rinsho Shinkeigauko. — 2002. — Oct. — Vol. 42, ¹10. — Ð. 959—962.

18.Letonturier P. Lowered blood pressure, factor of fragility in the elderly // Press. Med. — 2003. — Aug 9. — Vol. 32, ¹26 — p. 1225.

19.Ohkubo Ò., Imai Y., Tsuji I. et al. Prediction of mortality by ambulatory blood pressure monitoring versus screening blood pressure

measurements: a pilot study in Ohasama // J. Hypertens. — 1997. — Vol. 15, ¹4. — P. 357—364.

20.O'Brien E., Mee F., Atkins N., O'Malley K. Accuracy of the Space Labs 90267 determined by the British Hypertension Society Protocol / O'Brien E. et al. // J. Hypertens. — 1999. — Vol. 9. — P. 573—574.

21.Owens P. et al. Hypotension in patients with coronary disease: can profound hypotensive cause myocardial ischemic events // Heart.

—1999. — Îct. — Vol. 82, ¹4. — P. 477—481.

22.Owens P. et al. Arterial hypotension: prevalence of low blood pressure in the general population using ambulatory blood pressure monitoring // J. Hum. Hypertens. — 2000. — Apr. — Vol. 14, ¹4. — P. 243—247.

23.Rose G. The VHP ultrasound protocol: a novel ultrasound approach to the empiric evalution of undifferentialed hypotensive patients // Am. J. Emerg. Med. 2001. Jul. — Vol. 19, ¹4. — P. 299—302.

24.Rosengren A. et al. Low blood pressure and self-perceived well-be- ing in middle aged men // BMJ. — 1993. — Vol. 306. — P. 243—246.

25.Vio L.C. et al. Is Orthostatic hypotension a consistent findingin the acute geriatric word? // Arch. Intern. Med. 2003 May 26. — Vol. 163, ¹10. — P. 1239—1241.