Нарушения промежуточного жирового обмена
Одним из наиболее важных нарушений промежуточного обмена жира является усиление кетогенеза. Образующиеся в процессе β-окисления жирных кислот кетоновые тела занимают одно из центральных мест в системе обеспечения организма энергией, конкурируя в этом отношении с глюкозой. При невозможности использовать в качестве источника энергии глюкозу в организме усиливается липолиз и кетогенез. Такой кетоз может наблюдаться и в физиологических условиях (физическая работа, эмоциональное напряжение, поздние сроки беременности), но тогда он не бывает продолжительным, уровень кетоновых тел в крови не превышает 0,1 мМ, поскольку происходит быстрая утилизация в качестве энергетического сырья (физиологический кетоз). При патологическом кетозе производство кетоновых тел превышает утилизацию. Обычно это бывает при усилении липолиза в жировой ткани, когда печень не использует всех жирных кислот для синтеза триглицеридов и часть их включается в процесс β-окисления и кетогенеза. Таково происхождение кетоза при голодании, сахарном диабете. При значительном накоплении кетоновых тел в крови (свыше 0,1, а иногда до 20 мМ) возникает угрожающий жизни метаболический ацидоз (см. "Диабетическая кома").
Нарушения обмена жира в жировой ткани
Жировая ткань характеризуется интенсивным метаболизмом, обильным кровоснабжением и является своего рода саморегенерирующимся энергетическим аккумулятором. Накопление энергии в виде нейтральных жиров происходит в ней после каждого приема пищи, а мобилизация энергии — в любое время под влиянием импульсов, освобождающих жирные кислоты. Если в течение длительного времени накопление превышает расход энергии — появляется ожирение. В жировых клетках функционируют все три метаболических пути: гликолиз, пентозный цикл и цикл Кребса, в них осуществляется синтез жирных кислот, липогенез и липолиз. На рис. 14.7 показана роль нервной системы и гормонов в депонировании жира и липолизе. Липолиз активируется адреналином, кортикотропином и глюкагоном посредством циклической АМФ, активирующей триглицеридную липазу. Из гормональных факторов, обладающих жиромобилизующим эффектом, следует отметить соматотропин, тиро тропин и тироксин. Известно, что в период усиленного роста, а также при гипертиреозе наступает значительное похудание. Стимулирующее липолиз действие оказывает также выделенный из аденогипофиза β-липотропин.
Гликокортикоиды способствуют усилению мобилизации жира из жировой ткани и тормозят липогенез. Но это действие в организме может перекрываться другими эффектами данных гормонов: способностью вызывать гипергликемию и стимулировать секрецию инсулина, накопление гликогена в печени, что приводит к торможению мобилизации жира и его отложению в жировой ткани; способностью в больших дозах задерживать жиромобилизующее и стимулирующее окисление жиров действие соматотропина. Этим можно объяснить накопление жира в жировых депо при гипергликокортицизме (болезни и синдроме Иценко—Кушинга). Кроме того, при этом состоянии увеличено образование дигидрокортизона, который стимулирует пентозный цикл и превращение углеводов в жиры (С. М. Лейтес). Кортикотропин, стимулируя секрецию гликокортикоидов, может влиять на жировой обмен в том же направлении, но, помимо этого, обладает еще и экстраадреналовым жиромобилизующим действием.
Липогенез, т. е. анаболические процессы в адипоцитах, регулируется инсулином. Инсулин стимулирует синтез нейтральных жиров из глюкозы и жирных кислот, тормозит липолиз, снижая уровень сахара в крови, повышает аппетит. На рис. 14.8 показана роль инсулина и адреналина в метаболизме адипоцита и соотношении процессов липогенеза и липолиза.
Гормоны влияют на метаболизм адипоцитов через посредство специфических рецепторов. Дефицит инсулиновых рецепторов может быть причиной резистентности тканей к инсулину и индуцировать гиперинсулинизм. При ожирении наблюдается не только гиперинсулинизм, но и снижение секреции глюкагона, соматотропина, повышение секреции кортизола и снижение реакции жировой ткани на катехоламины.
Роль нервной системы в регуляции жирового обмена подтверждается данными о том, что длительное эмоциональное напряжение приводит к мобилизации жира из жировых депо и похуданию. Такой же эффект наблюдается при раздражении симпатических нервов. Десимпатизация препятствует выходу жира из депо. Раздражение парасимпатических нервов сопровождается отложением жира. Синтез и распад триглицеридов регулируется также уровнем глюкозы в крови. При избытке глюкозы часть НЭЖК, как второй источник энергии, изымается из обращения и откладывается в жировых депо; при дефиците глюкозы из депо мобилизуются жиры. Этот процесс саморегуляции является одним из звеньев в сложной системе регуляции жирового обмена, осуществляемого нервной и эндокринной системами.
Ожирение — избыточное отложение жира в жировой ткани. Среди
взрослого населения экономически развитых стран у 30 — 60% масса тела превышает норму на 20% и более. Ожирение чаще встречается у женщин и в возрастных группах старше 50 лет.
Этиология. Ожирение является результатом расстройства гомеостаза энергетического обмена. В его возникновении принимают участие внутренние и внешние факторы, которые меняют поведение человека в отношении питания.
Факторы, регулирующие поведение человека в отношении потребления пищи, определяются генетически-конституциональными особенностями индивидуума, а также влияниями внешней среды. Среди последних определенную роль играет питание матери в предродовой период; ребенка — в грудном возрасте и раннем детстве; типы безусловных рефлексов, связанных с питанием; семейные, национальные традиции; уровень материальной обеспеченности и доступность пиши; состояние двигательной активности.
Повышенное потребление пищи является одной из основных причин ожирения. Реже причиной ожирения бывают первичные нарушения нервно-гормональной регуляции, изменения в обмене адипоцитов или генетические факторы.
По этиологии выделяют ожирение первичное (конституциональное) — 55 — 65% и вторичное (симптоматическое), оно подразделяется на гормональное (около 20%) и церебральное (16 — 20%). Несомненна роль наследственности в ожирении. Наследоваться могут структура и функция систем, регулирующих алиментарное поведение, особенности метаболизма адипоцитов и миоцитов. Имеются наблюдения о том, что ожирение развивается в нескольких поколениях одной и той же семьи. Отмечена высокая конкордантность по этому признаку у однояйцовых близнецов. Однако эти данные не являются прямыми доказательствами роли наследственности в ожирении, поскольку здесь нельзя исключить влияние окружающей среды, привычек, касающихся видов пищи, а также образа жизни. Более убедительные данные получены в эксперименте.
Экспериментальное ожирение. Имеется несколько линий мышей, у которых ожирение проявляется как генетически обусловленное нарушение, обычно передающееся аутосомно-рецессивно.
У мышей с наследственным ожирением отмечаются гипергликемия, гиперлипемия, усиление липогенеза, гиперинсулинемия. У них обнаружены повышение чувствительности к гипергликемическому действию гормона роста и глюкагона, устойчивость к инсулину, снижение числа инсулиновых рецепторов в адипоцитах. Ферментативные изменения в гепатоцитах указывают на увеличенное использование фосфатоглицерола для липогенеза. Описан штамм желтых мышей, у которых сопряжены два свойства: желтая окраска шерсти и предрасположение к ожирению. Мыши характеризуются повышенным потреблением углеводов, резистентностью к инсулину при нормальной гликемии. У другой линии мышей ожирение и гипергликемия, появляющиеся на втором месяце жизни, сочетаются с гиперхолестеринемией, повышением чувствительности к действию гормона роста и глюкагона. У этих животных обнаруживается гипертрофия островков поджелудочной железы и гиперинсулинемия. Описана наследственная форма ожирения у мышей, сочетающаяся с аденомой гипофиза и гипертрофией панкреатических островков.
Нарушение соотношения между приходом и расходом энергии может быть вызвано воздействием на гипоталамические центры, с которыми связано ощущение голода и сытости. Электролитическое разрушение вентромедиальных ядер — "центра сытости", угнетающе действующего на "пищевой центр", у крыс, кошек и обезьян вызывает гиперфагию с последующим развитием гипоталамического ожирения. Такой же эффект вызывает ауротиоглюкоза, избирательно поражающая вентромедиальные ядра. Экспериментальное гипоталамическое ожирение является аналогом диэнцефального ожирения у людей, которое может развиться в результате перенесенного энцефалита, менингита, травмы головного мозга.
Гормональное ожирение в эксперименте развивается после удаления щитовидной железы, а также после введения инсулина с глюкозой. Ожирение после кастрации связано с развивающейся в результате компенсации гормональных нарушений гипертрофией коры надпочечников и гиперинсулинизмом. При этом активируются процессы глюконеогенеза и перехода углеводов в жир. Возможно, такое же происхождение имеет ожирение у женщин в период климакса.
Экзогенное ожирение моделируется ограничением двигательной активности животных и перекармливанием, особенно углеводной пищей.
Патогенез. В развитии ожирения имеют значение три основных патогенетических фактора: повышенное поступление пищи, несоответствующее энергетическим затратам; недостаточная мобилизация жира из депо; избыточное образование жира из углеводов (С. М. Лейтес).
Избыточное потребление пищи, вызванное усилением аппетита, может быть обусловлено повышенной возбудимостью "пищевого центра", расположенного в переднебоковых ядрах задней гипоталамической области. Изменения, на которые реагирует пищевой центр, могут быть причиной длительного пищевого возбуждения, и вследствие этого — алиментарного ожирения: Так, все состояния, которые стойко понижают уровень глюкозы в крови, например, некоторое повышение функции панкреатических островков, сопровождаются чувством голода, которое обусловливает возможность переедания.
В деятельности пищевого центра имеет также значение сигнализация, Поступающая с рецепторов пищевого канала. Определенная степень |астяжения желудка тормозит деятельность пищевого центра. При понижении чувствительности нервных окончаний в стенке желудка |орможение центра развивается только при чрезмерном растяжении желудка, что также создает предпосылки к перееданию и ожирению. Нарушение баланса энергии возможно и при переходе от физического труда к образу жизни, не требующему большой физической нагрузки, если прежняя степень возбудимости пищевого центра сохранена. При нормальной функции пищевого центра ожирение может быть связано с нарушением мобилизации жира из жировых депо в качестве источника энергии.
Как было сказано выше, регуляция процесса мобилизации и отложения жира осуществляется нервной и эндокринной системами. Так, снижение тонуса симпатической нервной системы может вызвать задержку мобилизации и выхода жира из жировой ткани. У кошек при односторонней перерезке чревного нерва в случае голодания количество жира в околопочечной клетчатке больше на денервированной стороне.
При болезни Барракера—Симонса — прогрессивной липодистрофии, связанной с поражением центров промежуточного, спинного мозга и узлов симпатического ствола, — наблюдается исчезновение жира из жировой ткани на голове и грудной клетке с одновременным отложением его в нижней половине тела.
Нарушение мобилизующего жир влияния гормонов наблюдается при патологии гипофиза, щитовидной железы, надпочечных и половых желез.
У людей может наблюдаться ожирение, характеризующееся гиперинсулинизмом, резистентностью к инсулину и гипергликемией. Считают, что основные повреждения при этом находятся на уровне клеток-мишеней. Они связаны с уменьшением числа рецепторов для инсулина, обусловливающим резистентность к инсулину и компенсаторный гиперинсулинизм.
В настоящее время в патогенезе ожирения учитываются особенности и самой жировой ткани, число и величина жировых клеток — адипоцитов. Количество жировых клеток — фактор генетически обусловленный, а величина их зависит от возраста, пола, воздействия регуляторных и метаболических факторов. Число жировых клеток относительно постоянно и с возрастом не меняется. У женщин оно больше, чем у мужчин. У молодых людей число жировых клеток составляет 3 • 1010, содержание жира в адипоците — 0,6 мкг, общее количество жира в организме — примерно 18 кг. У лиц с небольшой физической активностью и ожирением эти величины соответственно составляют: 4,6 • 1010; 1,1 мкг и 50 мг. Встречаются случаи ожирения, когда общее количество жира составляет более 70 кг, при нормальном числе адипоцитов, однако масса одной клетки равна 1,6 мкг. В других случаях масса адипоцитов остается нормальной, а их число достигает 9 • 1010. Общее количество жира может составлять 100 кг и более.
Патогенетическая классификация ожирения, основанная на критерии величины и количества адипоцитов, выделяет два типа ожирения: гипертрофическое и гиперпластическое.
Гипертрофическое ожирение зависит от количества жира в каждом адипоците, что взаимосвязано с повышенной концентрацией инсулина, гиперлипемией, снижением толерантности к глюкозе. Нередко эта форма ожирения осложняется развитием в молодом возрасте атеросклероза и диабета.
Гиперпластическое ожирение связано с увеличением количества адипоцитов, которое зависит от генетических факторов или влияний, регулирующих морфогенез жировой ткани в эмбриональном периоде и раннем детстве.
Ожирение неблагоприятно отражается на жизнедеятельности организма. В молодом возрасте, когда адаптационные возможности выражены лучше, отрицательное действие ожирения проявляется в меньшей степени, а с возрастом количество осложнений, связанных с ожирением, увеличивается. Смертность у страдающих ожирением в возрасте 20 — 24 лет на 3% выше, чем у лиц с нормальной массой тела, у лиц в возрасте 40 — 55 лет она выше на 50%.
В связи с отложением большого количества жира и увеличением нагрузки на большинство жизненно важных органов далеко зашедшее ожирение вызывает ряд функциональных изменений в них, а также нарушения метаболизма. Прежде всего нарушается обмен в жировой ткани, где повышается скорость синтеза триглицеридов и липопротеидов, нарушается способность к мобилизации жировых резервов, наблюдается гиперлипемия, повышение уровня свободных жирных кислот, гиперхолестеринемия.
Нарушения в углеводном обмене выражаются в ограничении обмена глюкозы, повышении содержания гликогена в печени. В мышечной ткани нарушается утилизация глюкозы, несмотря на гиперинсулинизм. Дыхательный коэффициент, равный 0,7 — 0,74, свидетельствует о том, что в качестве источника энергии используются в основном жирные кислоты.
Отложение жира в миокарде значительно снижает сократительную функцию сердца. Ожирение зачастую сопровождается атеросклерозом, повышением артериального давления, свертываемости крови, развитием тромбоза. При этом ухудшается легочная вентиляция, уменьшается жизненная емкость легких, появляется склонность к застою крови и развитию в дыхательных путях хронического воспаления. Одышка возникает даже при небольшой физической нагрузке. Появляется циркуляторная и дыхательная гипоксия.
Сочетание ожирения с сахарным диабетом возникает в случае инсулинрезистентности, связанной с уменьшением числа рецепторов к инсулину на поверхности жировых клеток. Компенсаторная гипертрофия и гиперплазия панкреатических островков, обеспечивая повышенную секрецию инсулина (гиперинсулинизм) для преодоления резистентности, со временем сменяется истощением. В этом случае полагают, что ожирение является этиологическим фактором сахарного диабета.
НАСЛЕДСТВЕННЫЕ НАРУШЕНИЯ ЖИРОВОГО ОБМЕНА
Известно несколько наследственных нарушений жирового, липоидного обменов, которые связаны между собой. К редко встречающимся относится эссенциальная гиперлипемия.
Она обусловлена гиперлипопротеидемией III типа, которая характеризуется наличием в плазме ненормальных липопротеидов очень низкой плотности, содержащих особенно в большом количестве триглицериды. Предполагается, что генетический дефект приводит к блокаде поздних стадий катаболизма липопротеидов очень низкой плотности. Наследуется как признак неполной доминантности, сочетается с ожирением.
Гиперлипопротеидемия IV типа или семейная гипербетали-попротеидемия. Повышенное количество триглицеридов синтезируется в печени, эритроцитах. При этом отчетливо проявляется индукция синтеза жиров углеводами и тоже сопровождается ожирением.
Среди наследственно обусловленных нарушений обмена холестерина наиболее распространенной является семейная гиперхолестеринемия. Она проявляется в виде ксантоматоза, атероматоза и развитием в молодом возрасте ишемической болезни сердца. В плазме крови повышается концентрация липопротеидов низкой плотности (ЛПНП). Наследование болезни аутосомно-доминантное; гомозиготы поражаются более тяжело, нередко инфаркт миокарда возникает в детском возрасте; генетический дефект — отсутствие на клеточных мембранах рецепторов для ЛПНП. Функция рецептора состоит в связывании ЛПНП и введении их в клетку, где они распадаются с освобождением свободного холестерина. Эта аномалия обмена предрасполагает к ишемической болезни сердца. Первые приступы стенокардии в большинстве случаев развиваются до 30-летнего возраста, ишемическая болезнь — к 50 годам, и половина страдающих этой болезнью умирают в возрасте до 60 лет.
Липидозы относятся к болезням накопления, обусловленных дефектами специфических лизосомальных гидролаз.
Болезнь Вольмана — редкое аутосомно-рецессивное заболевание, которое в первые недели жизни проявляется рвотой, диареей со стеатореей, гепатоспленомегалией и двусторонним кальцинозом надпочечных желез. Дети умирают в возрасте до 6 мес. Генетический дефект — отсутствие кислой липазы лизосом, обусловливающее накопление эфиров холестерина в лизосомах печени, селезенки, надпочечных желез, гемопоэтической системы и тонких кишок.
Болезнь Шюллера — Кристиана характеризуется отложением в клетках грануляционной ткани, разрастающейся в костях и в большинстве внутренних органов, холестерина и его эфиров. Характерны при этом деструктивные изменения в костях.
При некоторых патологических состояниях наблюдается избыточное отложение в тканях фосфолипидов. Все они наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Так, при болезни Гоше в связи с отсутствием гликоцереброзидазы цереброзиды откладываются в макрофагальных клетках селезенки, печени, лимфатических узлов и костного мозга. Ведущими симптомами заболевания являются спленомегалия, увеличение печени, а также изменения в костях, проявляющиеся в виде остеопороза.
При болезни Ниманна — Пика наблюдается отложение фосфатида сфингомиелина в клетках различных органов. Генетический дефект — дефицит сфингомиелиназы. Болезнь проявляется резким увеличением печени и селезенки, замедлением психического развития ребенка, появлением слепоты и глухоты. Чаще всего дети погибают в возрасте до 2 лет.
Амавротическая семейная идиотия является результатом отложения ганглиозидов в клетках нервной системы, что сопровождается атрофией зрительных нервов, а также слабоумием.
