59.Генные болезни. Биологические механизмы их возникновения и генетическая классификация.

болезни аминокислотного обмена связ с накоплен субстрата:фенилкеноруя, тиррозиноз, алканонурия.болезни аминокислот обмена, связанные с недостатком метаболита: альбинизм глазо-кожный,, кретинизм, паркинсонизм.наследственные нарушения обмены углеводов: галактоземия, фруктохория.болезни связанные с наруш липидного обмена: амавротическая идиотия тея-сакса, идиотия ниммана-пика. семейная гиперхолестеринемия.

Наследственные болезни обмена металлов: синдром Вильсона-коноваллова.наследственные болезни пуринового и пиримидинового обмена: синдром Леша-нихана.

гемаглобинопатии: серповидно-клеточная анемия, талассемия.болезни связ с дефектами структурных генов: муковисцедоз, хорея гентингтона, синдром марфана, брахидаклилия, несовершённый остеогенез, гемофилия А, дальтонизм, витаминD-резистентный рахит.

Среди генных болезней различают как моногенно обусловленные патологические состояния, наследуемые в соответствии с законами Менделя, так иполигенные болезни. К последним относят прежде всего болезни с наследственным предрасположением, наследующи­еся сложно и называемыемногофакторными.

В зависимости от функциональной значимости первичных про­дуктов соответствующих генов генные болезни подразделяют на наследственные нарушения ферментных систем (энзимопатии), дефекты белков крови (гемоглобинопатии), дефекты структурных белков (коллагеновые болезни) и генные болезни с невыясненным первичным биохимическим дефектом.

Энзимопатии. В основе энзимопатии лежат либо изменения активности фермента, либо снижение интенсивности его синтеза. У гетерозигот-носителей мутантного гена присутствие нормального аллеля обеспечивает сохранение около 50% активности фермента по сравнению с нормальным состоянием. Поэтому наследственные дефекты ферментов клинически проявляются у гомозигот, а у гетерозигот недостаточная активность фермента выявляется специ­альными исследованиями.

В зависимости от характера нарушения обмена веществ в клетках среди энзимопатии различают следующие формы.

1. Наследственные дефекты обмена углеводов (галактоземия — нарушение метаболизма молочного сахара —лактозы; мукополиса-харидозы — нарушение расщепления полисахаридов).

2. Наследственные дефекты обмена липидов и липопротеинов (сфинголипидозы — нарушение расщепления структурных липи­дов; нарушения обмена липидов плазмы крови, сопровождающиеся увеличением или снижением в крови холестерина, лецитина).

3. Наследственные дефекты обмена аминокислот (фенилкето-нурия — нарушение обмена фенилаланина; тирозиноз — наруше­ние обмена тирозина; альбинизм—нарушение синтеза пигмента меланина из тирозина и др.).

4. Наследственные дефекты обмена витаминов (гомоцистинурия — развивается как результат генетического дефекта кофермента вита­минов Вб и Ва, наследуется по аутосомно-рецессивному типу).

5. Наследственные дефекты обмена пуриновых и пиримидино-вых азотистых оснований (синдром Леша — Найяна, связанный с недостаточностью фермента, который катализирует превращение свободных пуриновых оснований в нуклеотиды, наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу).

6. Наследственные дефекты биосинтеза гормонов (адреногени-тальный синдром, связанный с мутациями генов, которые контро­лируют синтез андрогенов; тестикулярная феминизация, при кото­рой не образуются рецепторы андрогенов).

7.Наследственные дефекты ферментов эритроцитов (некоторые гемолитические несфероцитарные анемии, характеризующиеся нормальной структурой гемоглобина, но нарушением ферментной системы, участвующей в анаэробном (бескислородном) расщепле­нии глюкозы. Наследуются как по аутосомно-рецессивному, так и по Х-сцепленному рецессивному типу).

Гемоглобинопатии. Это группа наследственных заболеваний, вызываемых первичным дефектом пептидных цепей гемоглобина и связанным с этим нарушением его свойств и функций. К ним относят метгемоглобинемии, эритроцитозы, серповидно-клеточ­ную анемию, талассемии.

Коллагеновые болезни. В основе возникновения этих заболева­ний лежат генетические дефекты биосинтеза и распада коллагена — важнейшего структурного компонента соединительной ткани. К этой группе относят болезнь Эллерса —Данлоса, характеризующу­юся большим генетическим полиморфизмом и наследующуюся как по аутосомно-доминантному, так и по аутосомно-рецессивному типу, болезнь Марфана, наследующуюся по аутосомно-доминант­ному типу, и ряд других заболеваний.

Наследственные болезни с невыясненным первичным биохимиче­ским дефектом. К этой группе принадлежит подавляющее большин­ство моногенных наследственных болезней. Наиболее распростра­ненными являются следующие.

1. Муковисцидозы —встречаются с частотой 1:2500 новорожден­ных; наследуются по аутосомно-доминантному типу. В основе патогенеза заболевания — наследственное поражение экзокринных желез и железистых клеток организма, выделение ими густого, измененного по составу секрета и связанные с этим последствия.

2. Ахондроплазия — заболевание, в 80—95% случаев обусловлен­ное вновь возникшей мутацией; наследуется по аутосомно-доми­нантному типу; встречается с частотой приблизительно 1:100000. Это заболевание костной системы, при котором наблюдаются ано­малии развития хрящевой ткани преимущественно в эпифизах трубчатых костей и костях основания черепа (рис. 6.23).

3. Мышечные дистрофии (миопатии) —заболевания, связанные с поражением поперечно-полосатых и гладких мышц. Различные формы характеризуются разным типом наследования. Например, прогрессирующая псевдогипертрофическая миопатия Дюшена на­следуется по Х-сцепленному рецессивному типу и проявляется преимущественно у мальчиков в начале первого десятилетия жизни. Известна мышечная псевдогипертрофическая дистрофия, наследу­ющаяся по аутосомно-рецессивному типу, которая начинает разви по аутосомно-доминантному, так и по аутосомно-рецессивному типу, болезнь Марфана, наследующуюся по аутосомно-доминант­ному типу, и ряд других заболеваний.

Наследственные болезни с невыясненным первичным биохимиче­ским дефектом. К этой группе принадлежит подавляющее большин­ство моногенных наследственных болезней. Наиболее распростра­ненными являются следующие.

1.Муковисцидозы —встречаются с частотой 1:2500 новорожден­ных; наследуются по аутосомно-доминантному типу. В основе патогенеза заболевания — наследственное поражение экзокринных желез и железистых клеток организма, выделение ими густого, измененного по составу секрета и связанные с этим последствия.

2.Ахондроплазия — заболевание, в 80—95% случаев обусловлен­ное вновь возникшей мутацией; наследуется по аутосомно-доми­нантному типу; встречается с частотой приблизительно 1:100000. Это заболевание костной системы, при котором наблюдаются ано­малии развития хрящевой ткани преимущественно в эпифизах трубчатых костей и костях основания черепа (рис. 6.23).

3. Мышечные дистрофии (миопатии) —заболевания, связанные с поражением поперечно-полосатых и гладких мышц. Различные формы характеризуются разным типом наследования. Например, прогрессирующая псевдогипертрофическая миопатия Дюшена на­следуется по Х-сцепленному рецессивному типу и проявляется преимущественно у мальчиков в начале первого десятилетия жизни. Известна мышечная псевдогипертрофическая дистрофия, наследу­ющаяся по аутосомно-рецессивному типу, которая начинает развиваться во второй половине первого десятилетия жизни и встречается с одинаковой частотой у обоих полов. Мышечная дистрофия пле­чевого и тазового пояса: наследуется по аутосомно-доминантному типу и т. д.