58.Хромосомные болезни. Биологические механизмы и их возникновение.

Синдром Эдвардса.(Описан в 1960 г. Эдвардсом.)

47, XX(ХУ), 18+ трисомия по 18 хро­мосоме Частота 1:5000-1:7000 (у новорож­денных). Чаще встречается у девочек. Соотноше­ние мальчиков и де­вочек с синромом Эдвардса 1:3. При­чины преобладания больных девочек по­ка неизвестны. Геномная мутация (анеуплоидия). Воз­никает при нерас­хождении хромосом в мейозе (при оо- или сперматогенезе).

Признаки. Наиболее характерными особенностями синдрома являются из­менения мозгового черепа и лица, дефекты опорно-двигательного ап­парата, сердечно-сосудистой системы и половых органов. Дети рож­даются с низкой массой тела, наблюдается задержка роста. Мышеч­ный гипертонус. Внешняя картина нарушений многообразна: нижняя челюсть и отверстие рта маленькие (микрогнатия), узкие и короткие глазные щели, косоглазие, ушные раковины маленькие, низкораспо­ложенные и деформированные; вывернутая нижняя губа, короткая и складчатая шея («обезьянья складка» на шее), выступающий затылок, удлиненный череп (долихоцефалия). Отмечаются аномально разви­тые стопы (выступающие пятки), косолапость. Врожденные пороки сердца у 90% детей. Для детей с этим синдромом характерны дефек­ты мочевыделительной системы (подковообразная почка и др.). Тяжелая умственная отсталость (идиотия). 90% детей с синдромом Эдвардса погибают до 1 года. Причиной смерти становятся пневмонии, кишечная непроходимость, сердечно­сосудистая недостаточность.

Синдром Патау. (Описан в 1960 г. врачом Патау).

47, XX(ХУ), 13+ трисомия по 13 хро­мосоме Частота 1:5000-1:7000 (у новорож­денных). Мальчики и девочки с синдромом Патау рождаются с одина­ковой частотой. Геномная мутация (анеуплоидия). Возник у 80-85% больных при нерас­хождении хромосом в мейозе (при ооге-незе - в 80% случа­ев или при сперма­тогенезе - в 20% случаев). Другие механизмы возник­новения синдрома (мозаицизм, транс­локации) встреча­ются редко.

Признаки.При рождении больные дети отличаются малым весом, хотя рож­даются в срок (средняя масса тела при рождении 2500 г - ниже нормы почти на 900 г). Для беременных женщин типично многоводие. Ха­рактерны аномалии черепа, лица и головного мозга. Типичный внеш­ний вид больного ребенка: окружность черепа уменьшена (микроце­фалия), низкий скошенный лоб, узкие глазные щели, запавшая пере­носица, ушные раковины низко расположены и деформированы. Час­то встречается расщелина губы и неба. Маленькие глазные яблоки (микрофтальмия или анофтальмия). Из аномалий костно-мышечной системы характерны полидактилия (шестипалость), синдактилия (сращение пальцев), деформация пальцев и ногтей, повышенная под­вижность суставов. Среди патологии внутренних органов почти все­гда отмечаются врожденные пороки сердца (у 80% детей дефекты межпредсердной и межжелудочковой перегородок). Отмечаются по­роки органов пищеварения, пороки (кисты) почек, двойной мочеточ­ник и др. Глухота. Кроме того, в большинстве случаев поражены ге­ниталии (половые органы): у девочек - это удвоение матки и влага­лища, у мальчиков - крипторхизм (неопущение яичек в мошонку). Практически все дети с синдромом Патау страдают глубокой идиотией. В связи с тяжелыми пороками развития 95% больных детей умирают в возрасте до 1 года.

Синдром Дауна.

47, XX (ХУ), 21+ трисомия по 21 хромосоме. Очень редко (в 1,5-4 % случаев) встречается транслокационная форма синдрома 46, ХХ(ХУ), t (14; 2 1q). Частота синдрома 1:700 - 1:800 рождений. Частота рождения детей с синдромом Дауна зависит от возраста матери и в меньшей степени от возраста отца. Риск рождения больного ребенка матерью в 40-46 лет в 16 раз выше, чем в 20-24 года. Различий

по частоте встречаемости между расами нет. Геномная мутация (анеуплоидия). Возникает при нерасхождении хромосом в мейозе (при оогенезе - в 80% случаев или при сперматогенезе - в 20% случаев). Примерно 1,5-4% больных страдают транслокационной формой

и около 2% - мозаичными. Носители сбалансированной транслокации здоровы. При транслокационном варианте синдрома в кариотипе 46 хромосом, а лишняя 21-я хромосома транслоцирована чаще всего на хромосому из групп D (13-15) или О.

Признаки синдрома выявл уже при рожд и позднее проявл более четко. Больные отличаются слабоумием. Умствен отсталость (олигофрения) в 75% случаев в степени дебильности или имбецильности. Дети с с. Дауна в 1 год жизни заметно отстают в психомоторном развитии. Они позже начинают ходить и сидеть. У больных хар-я внешность: монголоидный разрез глаз (опущены внутренние углы глазных щелей), широкая уплощенная переносица, коротк шея, круглое уплощен лицо, эпикант (полулунная вертикальная складка у внутреннего угла глаза), маленькие

деформир уши, полуоткрыт рот со слегка высунутым языком и выступающей нижней челюстью, плоский затылок. Мышечная гипотония. За счет сильной мышечной гипотонии объем движений в суставах увеличен. Взрослые больные обычно невысокого роста. Хаар-ны изменения дерматоглифики (на ладони имеется глубокая поперечная складка - «обезьянья борозда»). Нередко (в 50% случаев) отмечаются врожденные пороки сердца. Маленький череп. Пороки пищеварительной системы (стеноз двенадцатиперстной кишки). Болезнь сопровождается расстройством эндокринных желез, нарушением обмена веществ, снижением иммунитета. По этой причине они часто болеют пневмонией, инфекционными заболеваниями. Мужчины с синдромом Дауна бесплодны, женщины иногда могут иметь детей. Продолжительность жизни ниже популяционной (обычно до 18- 30 лет).

хромосом болезни связ с анеуплоидиями по пол хромос.

Синдром Клайнфельтера.(Описан в 1942 г.Клайнфельтером). 47, ХХУУ лиц с мужским фенотипом наблюдается одна лишняя Х-хромосома. Частота 1:500-700 новорожденных мальчиков. Реже встречаются полисомии с одной У-хромосомой (отягощенный синдром Клайнфе льтера) : 48, ХХХУ; 49, ХХХХУ. Геномная мутация (анеуплоидия). Возникает при нерасхождении хромосом в мейозе (при оо- или сперматогенезе). У 80% мальчиков с синдромом Клайнфельтера кариотип 47, ХХУ; в 20% случаев мозаицизм.

Признак Болеют только мальчики. До периода полового созревания заболевание клинически в большинстве случаев не диагностируется. Генетические аномалии проявляются в период полового созревания в виде недоразвития семенников и вторичных половых признаков (слабый

рост волос на лице, в подмышечных впадинах и на лобке). Гипогенитализм и гипогонадизм - яички резко уменьшены в размерах. У больных нарушен сперматогенез, снижена подвижность сперматозоидов (азооспермия), либо сперматозоиды отсутствуют (аспермия). Снижен

уровень тестостерона. Больные бесплодны. Отмечается половой инфантилизм, снижено половое влечение. Для мужчин с синдромом Клайнфельтера характерны высокий рост в сочетании с евнухоидным типом строения скелета и тела (широкий таз, узкие плечи). Гинекомастия (развитие грудных желез больше, чем в норме). Склонность к ожирению. Их умственное развитие нормальное или немного ниже нормы. Присутствует половой хроматин (тельце Барра).

Синдром трисомии X (мета-женщины).Описан в 1959 г.

47, XXXУ лиц с женским фенотипом наблю­дается одна лишняя Х-хромосома. Частота 1:1000 (1:2000) новорож­денных девочек

Геномная мутация (анеуплоидия). Воз­никает при нерас­хождении хромосом в мейозе (при оогенезе). Признак. У некоторых женщин отмечаются нарушения репродуктивной функ­ции (нарушения менструального цикла, вторичная аменорея, ранняя менопауза и др.). Умственное развитие обычно нормальное, иногда на нижних границах нормы (незначительное снижение интеллекта). Повышенная вероятность развития психозов и шизофрении с небла­гоприятным типом течения. Два тельца Барра. При тетрасомииX(кариотип 48, ХХХХ) отмечаются нарушения менструального цикла, бесплодие, ранний климакс, 3 тельца Барра.

Синдром дисомии по У-хромосоме.(Описал в 1961 г. Садберг)

47, ХУУ У лиц с мужским фенотипом наблю­дается одна лишняя У-хромосома. Частота 1:840 (1:1000) новорож­денных мальчиков.

Геномная мутация (анеуплоидия). Воз­никает при нерас­хождении хромосом в мейозе (при спер­матогенезе).

Признак. Мужчины в большинстве случаев не отличаются от здоровых людей по физическому и умственному развитию. Ускорение роста в детском возрасте. Средний рост взрослых мужчин 186 см. Заметных отклоне­ний в половой, эндокринной системе и плодовитости нет. Высокий уровень тестостерона. Иногда склонны к аффективным реакциям. Иногда наблюдается незначительное снижение интеллекта, склон­ность к агрессивным и антисоциальным поступкам. Продолжитель­ность жизни не отличается от нормы.

Синдром Шерешевского-Тернера. (Описан в 1925 г. Шерешевским, в 1938 г. Терне­ром)

45, Х0 Моносомия X(от­сутствие однойX-хромосомы) Частота 1:2000 -1: 5000 новорожденных девочек. Геномная мутация (моносомия). Воз­никает при нерас­хождении хромосом в мейозе (при оо- или сперматогене­зе).

Только у 20% женщин, беременных плодом с кариотипом 45, ХО беременность сохра­няется до конца и рождается живой ребе­нок. В остальных случаях происходит са­мопроизвольный аборт или мертворождение.

Признаки. Болеют только жешцины. Диагноз ставят при рождении, подтвер­ждают кариотипированием. У новорожденных наблюдается лимфа­тический отек стоп и кистей. Характерны кожные крыловидные складки на боковых поверхностях шеи, низкий рост волос на затылке и деформация локтевых суставов. У девочек уже на первом году жиз­ни отмечается отставание в росте, что становится наиболее четко за­метно к 9-10 годам. Жешцины с этим синдромом невысокого роста (до 145 см). Молочные железы маленькие, соски широко расставлены (сосковый гипертелоризм). Половой инфантилизм. Гипогонадизм -яичники недоразвиты. Фаллопиевы трубы замещены соединитель­нотканными тяжами. Снижен уровень эстрогенов. Первичная амено­рея - менструации отсутствуют. Бесплодие. Отсутствует половой хроматин (тельце Барра). Интеллект в норме или чуть ниже нормы.

Синдром «кошачьего крика».(Описан Дж. Леженом в 1963 г.)

46, XX (ХУ), 5р-Делеция 1/3 или 1/2 длины короткого плеча одной из 5 пары хромосом (утрачен сегмент р15). Частота 1:40000-1:50000 новорожденных. Хромосомная мутация - деления. Возникает вследствие неравного кроссинговера (при мейозе)

Признаки. Признаком его служит специфический плач детей, напоминающий кошачье мяуканье. Это связано с изменениями гортани - сужением, мягкостью хрящей и аномалиями голосовых связок. С возрастом этот крик исчезает. Своеобразен внешний вид больных: лунообразное лицо, маленькие размеры верхней челюсти, маленький череп (микроцефалия), косоглазие, эпикант (вертикальная складка кожи у внутреннего угла глазной щели), высокое небо, плоская спинка носа. Умственная отсталость (олигофрения). Врожденные пороки сердца,

патология костно-мышечной системы. Синдактилия (сращение пальцев)стоп. Продолжительность жизни чаще до 5 лет. Вместе с тем известны описания больных старше 50 лет.

Триплоидия.

69, ХУУ (мальчики), иди 69, XXX (девочки). Рождение детей с триплоидией наблюдается очень редко. Триплоидия встречается в три раза чаще по сравнению с тетраплоидией. Полиплоидия связана с кратным увеличением гаплоидного набора хромосом. Причиной возникновения полиплоидии является нарушение процесса мейоза (геномная мутация).

Признаки. Наиболее характерный признак триплоидии пузырное перерождение плаценты. Триплоиды, родившиеся живыми, имеют небольшой вес.Основными пороками развития являются: расщелина губы и неба. низко расположенные ушные раковины, сращение соседних пальцев кисти и стопы (синдактилия), аномалии в развитии всех внутренних органов и др. Дети с синдромом триплоидии практически нежизнеспособны и погибают в первые дни после рождения. Биопсия разных участков кожи у таких детей показала, что часть тканей у них триплоидная, часть - диплоидная. Около 22,6% всех спонтанных абортов обусловлены полиплоидией.