Открытие токсина
1.В 1817г. Жюстиус Кернер впервые опубликовал полное описание клинических симптомов заболевания, связанного с употреблением в пищу загрязненных продуктов.
Кернер первым озвучил и предложил идею возможного терапевтического использования яда, содержавшегося в колбасе при лечении «пляски святого Вита»
2.Спустя 80 лет после опубликования работы Ж. Кернера в 1897 г. бельгийский микробиолог Эмиль Ван Эрмингем выделил бактерии, ответственные за эти пищевые отравления: Clostridium botulinum.
Первое клиническое применение
В 1946 г. американский исследователь Эдвард Шанц выделил и получил в чистом виде ботулинический токсин типа A.
Несколькими годами позже, Алан Скотт,начал вводить ботулинический токсин типа A в глазодвигательные мышцы обезьян, страдающих косоглазием.
в 1977 г он сделал инъекцию первому пациенту, страдавшему
косоглазием
1990 - Диспорт разрешен к применению (Великобритания)
1999 – регистрация Диспорта в России (неврология)
32
Cеротипы ботулинического токсина
Существует 8 серотипов ботулинических токсинов, вырабатываемых различными штаммами Clostridium botulinum:
1. A - Серотип А обладает наиболее сильным действием.
Самый сильный из всех известных биологических ядов, он в 375 тысяч раз активнее яда гремучей змеи
2.B – менее сильный серотип, может вызывать ботулизм, используется с медицинской целью
3.C1 - в природе зафиксированы очаги ботулизма, вызванные данным серотипом
4.C2 - этот тип не является нейротоксичным
5.D – предположительно может вызывать ботулизм
6.E – в природе зафиксированы очаги ботулизма, вызванные данным серотипом, клинически не используется
7.F - в природе зафиксированы очаги ботулизма, вызванные данным серотипом, клинически не используется
8.G – предположительно, может вызывать ботулизм
33
А – наиболее полно изучен и широко применяется на практике.
Ингибирует высвобождение ацетилхолина из пресинаптической нервномышечной терминали путем расщепления
синоптосомального протеина SNAP25, то есть –
препятствует транспорту и слиянию везикул, содержащих ацетилхолин с пресинаптической мембраной
Внимание
1 единица Диспорта – специфическая удельная мера активности только для препарата ДИСПОРТ.
1 единица Диспорта эквивалентна LD 50 дозы для мышей при внутрибрюшинном введении.
ДИСПОРТ. Механизмы действия
Блокирует высвобождение ацетилхолина в нервно-мышечном соединении, что приводит к снятию мышечного спазма в области инъекции
Этапы действия токсина
Механизм действия Диспорта включает 3 этапа:
1.Связывание с пресинаптической мембраной
2.Интернализация токсина в нервное окончание
3.Ингибирование выделения ацетилхолина
38
Первый этап действия Диспорта
Связывание с пресинаптической мембраной
Тяжелая цепь ботулинического токсина быстро и избирательно связывается с рецепторами, располагающимися на синаптической мембране мотонейрона
39
Второй этап действия Диспорта
Интернализация токсина в нервное окончание
• Ботулинический токсин заключен в капсулу внутри пузырька, который мигрирует в цитоплазме нейрона
• Токсин проходит через мембрану пузырька и выходит в цитоплазму прежде, чем расщепиться
40
Третий этап действия Диспорта
Ингибирование выделения ацетилхолина
•Тяжелая цепь разделяется на два фрагмента ферментом трипсином и высвобождает легкую цепь
•Легкая цепь ботулинического токсина взаимодействует с
транспортным протеином
(SNAP-25 синаптосомальный
ассоциированный протеин весом 25
kD), необходимыми для экзоцитоза ацетилхолина
41