6.3.Молекулярные (серологические) маркеры конституции.

Примерно до середины 20 века ученые ограничивались заключением «общей предрасположенности» определенных типов конституции к тем или иным заболеваниям. По мере развития молекулярной генетики, иммунологии появилась возможность конкретизировать механизмы данной предрасположенности. Сейчас, благодаря серологическим маркерам значительно расширилось наше представление о молекулярных основах конституции; наиболее известные из них – эритроцитарные агглютиногены, гаплотип главного комплекса гистосовместимости (ГКГС, HLA),белковые маркеры лейкоцитов и ряд других.

Маркеры группы крови системы АВО. После открытия групп крови К.Ландштейнером, начал накапливаться фактический материал о взаимосвязи ряда заболеваний с носительством различных эритроцитарных агглютиногенов. Известно, что у людей с первой группой крови (0) чаще встречается язвенная болезнь желудка и 12-ти перстной кишки, вегетососудистые дистонии. Для индивидов со второй группой – А(II), характерна предрасположенность к гиперхолестеринемии, атеросклерозу, инфаркту миокарда. При группе крови А(II), по сравнению с группой О(I), чаще наблюдается рак желудка. Чума тяжелее протекает у людей с В(III) группой.

Различия в формировании неодинаковой предрасположенности по группам крови объясняется следующими гипотезами:

• присутствие тех или иных агглютиногенов в качестве физиологических аутоантигенов не дает возможности иммунной системе организма развивать максимальную активность против некоторых экзогенных факторов. Отсюда, люди с О(I) группой крови находятся в более выгодном положении (с точки зрения иммунитета), так как не имеют эритроцитарных агглютиногенов. У них более выражена устойчивость к инфекционным и опухолевым заболеваниям;

• с точки зрения другой гипотезы у носителей О(I) группы ниже функциональные возможности гипоталямо-гипофизарно-надпочечниковой системы (ГГНС) по сравнению с людьми других групп крови. В связи с этим, отмечается снижение продукции некоторых стероидных гормонов и просматривается тенденция к более низкому содержания холестерина в плазме крови. Снижение потенциала ГГНС уменьшает стрессоустойчивость, что благоприятствует развитию «болезней адаптации» (первичной артериальной гипертензии, язвенной болезни желудка и 12-ти перстной кишки и др.).

Маркеры системы главного комплекса гистосовместимости (ГКГС). ГКГС (HLA) – основа антигенной индивидуальности человека, его иммунологической реактивности. Белки (антигены) данного комплекса кодируются генами, расположенными на коротком плече шестой хромосомы (рис. 6.1). Они представлены мембранными гликопротеидами и участвуют в маркировке собственных клеток, распознавании «своего» во время иммунологических межклеточных взаимоотношений.

Выявлено два класса белков ГКГС:

• белки I класса представлены на всех ядерных клетках организма и их антигенные свойства распознаются CD8 + лимфоцитами (Т-супрессорами). Это важнейшие трансплантационные антигены и кодируются локусами A, B и С ГКГС;

• белки II класса в норме представлены только на поверхности антигенпредставляющих клеток (макрофаги), распознаются CD4 + лимфоцитами (Т-хелперами). Они играют важную роль в кооперативном взаимодействии клеток в процессе гуморального иммунного ответа, определяют его силу и кодируются локусами DP, DQ и DR ГКГС.

Белки (антигены) как I касса, так II-го подвержены множественному аллелизму. Антигены ГКГС каждого локуса кодируются серией аллельных генов и наследуются от отца и матери по принципу кодоминирования, т.е. индивид не может иметь более двух антигенов в одном локусе. Каждый локус содержит неодинаковое количество аллельных антигенов: локус А насчитывает 20 аллельных антигенов, локус В – 40, локус С – 8 и т.п.

Согласно множественному аллелизму белки I и II классов у отдельно взятого человека отличаются строго определенным, наследственно детерминированным набором антигенов-гистосовместимости (гаплотип, аллотип). Обозначается это следующим образом (номенклатура ВОЗ, 1980); после написания символов – ГКГС (HLA), через дефис идет название каждого локуса и порядковый номер аллельного белка (антигена). Например, ГКГС – А 1, 18; В 5,9; С 2,3 и т.д.

Антигены, являясь естественным компонентом мембран клеток, имеют определенный цикл обновления, Для ГКГС – А и В он составляет шесть часов. В силу этого они обнаруживаются не только на клеточных мембранах, но и в плазме крови и других жидкостях организма. Поэтому, типирование антигенов гистосовместимости (определение гаплотипа человека) можно устанавливать серологическими методами, что служит еще одним названием данных антигенов – серологические маркеры конституции.

Интенсивность, длительность иммунного ответа зависит от того, с какими ГКГС – белками взаимодействуют экзогенные и эндогенные антигены. То есть, антигены-гистосовместимости непосредственно, за счет особенностей своей структуры, в состоянии изменять иммунный ответ. В связи с этим носители разных гаплотипов ГКГС могут проявлять в достаточно высокой степени неодинаковую подверженность различным аутоиммунным, аллергическим, инфекционным и опухолевым заболеваниям

Получен обширный клинический материал о связи определенных аллельных вариантов генов ГКГС I и II классов с рядом заболеваний. Так, у носителей генов ГКГС – В 27 (встречается у 9% популяции людей) предрасположенность к развитию болезни Бехтерева (анкилозирующий спондилит) достигает 96%. Причину данного заболевания связывают с Klebsiel enterobactes и Irsinia Enterocolinica, антиген которых сходен с ГКГС – В 27. Предполагают, что носители этого гена не могут иметь полноценного иммунитета на антиген возбудителя. У лиц ГКГС – В 27 повышена предрасположенность и к другим видам патологии – вероятность возникновения болезни Рейтера (триада – увеит, уретрит, синовит) до 76-80%, а псориаза и миеломной болезни – до 35-40%. Возможно это объясняется, что ген В.27 ассоциирован с повышенной предрасположенностью к продукции неорганоспецифических аутоантител. При рассеянном склерозе отмечено увеличение частоты выявления антигенов ГКГС – А 3, В 17; поллинозы сопряжены В 7 антигеном.

У европейцев ГКГС – DR 3 и DR 4 встречается в 4% случаев, однако, у больных инсулинозависимым сахарным диабетом один из этих белков обнаруживается почти в 90%. Их совместное носительство увеличивает риск возникновения данной патологии в 14,3 раза. Вероятно, что DR 3 предрасполагает к аутоагресси за счет снижения супрессивной функции лимфоцитов, а DR 4 понижает устойчивость к панкреаторным вирусам.

Отмечена связь между носительством гена В 8 и атопическими реакциями, геном В 5 и болезнью Бехчета. Считается уже доказанным, что интенсивность иммунного ответа на различные экзогенные патогенны (лейшмании, трихинеллы, иерсинии и др.) в значительной мере определяется различием наборов ГКГС – антигенов людей.

Приведенные выше примеры в основном касались иммунопатологии. Аналогичную взаимосвязь можно проследить и с рядом патологических процессов, заболеваний, в патогенезе которых отсутствуют иммунные механизмы (возможно, они пока не известны). Например, врожденная гиперплазия коры надпочечников часто сочетается с геном В 47. подострый тироидит – с геном В 35, псориаз – с геном С 6.

На коротком плече шестой хромосомы, между белками ГКГС I и II классов расположены гены, кодирующие ряд факторов комплимента (С 2, С4, пропердин) и фактор некроза опухоли (ФНО, TNF) – важнейший цитокин воспалительного процесса и аллергии. Их иногда называют белками ГКГС III класса.

Гены III класса полиморфны (встречается несколько их видов), например, у пропердина выявлено четыре аллеля. Полиморфизм определяет степень активности (экспрессии) этих веществ и имеет отношение к определению иммунологической активности индивида. Показано, что низкая экспрессия факторов комплемента способствует задержке клиренса (выведения) иммунных комплексов из организма и это , вероятно, обуславливает конституциональную предрасположенность к иммуннокомплексной патологии (гломерулонефритам, васкулитам, артритам и др.).

В последнее время появилась возможность определять и другие серологические маркеры. Известен полиморфизм по генам трансферина, оказывающего влияние на противомикробный иммунитет, развитие лихорадки и температурную адаптацию людей. Отмечен множественный аллелизм генов ряда сывороточных белков: гаптоглобулина, третьего компонента комплемента, альбумина (более 25 аллель), церулоплазмина и др. Функциональное назначение этих белков очень важное – они принимают активное участие в ответе острой фазы (белки острой фазы), являются частью антиоксидантной системы организма и эффекторных механизмов иммунной защиты - инактивируют, связывают и переносят биологически активные вещества.

Естественно, носители разных аллелеморфных вариантов отличаются по большому спектру реактивных ответов на многочисленные воздействия. Например, у людей с различным набором аллелей альфа-1 – антитрипсина наблюдается неодинаковая конституциональная предрасположенность к хроническим бронхолегочным заболеваниям.

Таким образом, типирование по серологическим маркерам, особенно по белкам (антигенам) ГКГС, имеет большое клиническое значение для оценки конституциональной предрасположенности к патологии, пусть даже преимущественно той, в развитии которой, активное участие принимают иммунопатологические механизмы. Например, диагностика анкилозирующего спондилита (болезнь Бехтерева) нередко затруднена, чаще на ранних стадиях развития, когда еще нет четких рентгенологических признаков. Типирование по ГКГС – белкам позволяет уточнить диагноз и своевременно начать лечение.

Мы неоднократно подчеркивали, что тот или иной тип конституции человека еще не свидетельствует о неизбежности определенных видов патологии. Поэтому и гаплотип ГКГС не делает еще обязательным развитие заболеваний. Для этого требуется причина (этиологический фактор), в качестве которого чаще всего выступает экзогенный антигенный агент, причем, не всегда инфекционной природы. Отмечено, что определенное носительство белков ГКГС одно из важных внутренних условий в развитии аутоаллергии. К примеру, у носителей гаплотипа DR 4 обнаружена повышенная чувствительность к волчаночному синдрому на фоне приема гидралазина, а у DR 3, DR 4 – к развитию склеродермии при лечении бинилхлоридом.

Рассмотренные выше конституциональные типы человека (согласно традиционным макроскопическим признакам, функциональным и серологическим маркерам) используются в основном для выявления частных взаимоотношений между ними и отдельными заболеваниями. В конституциологии есть и общие категории. Одной из них является учение о диатезах.