КЕЙСЫ клиническая патфиз для студентов / СПОН / Методический материал / Патогенез СПОН
.docxКлиническая патофизиология полиорганной недостаточности
Академиком В.А. Неговским с сотрудниками (1979) впервые в мире было введено понятие о постреанимационной болезни, развивающейся после остановки сердца и успешной реанимации, когда, несмотря на стабилизацию сердечной деятельности и дыхания, может наблюдаться неполное восстановление функций центральной нервной системы.
Дальнейшее изучение патофизиологических процессов, протекающих на фоне реперфузии и реоксигенации тканей в процессе лечения шока, позволило сформулировать концепцию полиорганной недостаточности (ПОН), как одновременного или последовательного поражения жизненно важных систем организма, представляющего собой общий конечный путь развития травматологической, хирургической и внутренней патологии.
Несмотря на значительное количество научных работ, посвященных патофизиологическим аспектам ПОН, вопрос о пусковом механизме этого процесса остается дискутабельным. Однако, по мнению ряда авторов, прелюдией ПОН при сепсисе, синдроме позиционного сдавления, токсико-аллергическом дерматите, астматическом статусе, послеоперационном синдроме является синдром системного воспалительного ответа (SIRS), рассматриваемый в настоящее время как один из универсальных патологических механизмов, лежащих в основе развития критических состояний.
Основные патогенетические моменты SIRS обусловлены эффектами ряда биологически активных веществ, вырабатываемых клетками иммунореактивной системы с последующей активацией гуморальных систем и развитием органной недостаточности. Выделяют 3 стадии развития SIRS:
1 - локальная продукция цитокинов;
2 - выброс малого количества цитокинов в системный
кровоток, активирующий макрофаги, тромбоциты, продукцию гормона роста, в результате чего развивается острофазовая реакция, находящаяся под
контролем провоспалительных медиаторов и их эндогенных антагонистов;
3 - генерализация воспалительной реакции: при критической ситуации избыточный выброс медиаторов, измененные пути рецепторных и клеточных взаимодействий приводят не к ауторегулируемой реакции, а к тотальным нарушениям сосудистого тонуса, микроциркуляции, проницаемости, гиперметаболизму, повреждению и деструкции тканей.
SIRS - симптомокомплекс, характеризующийся воспалительной реакцией в системе эндотелиоцитов, обуславливающий направленность воспалительного ответа на повреждение.
По определению А.П. Зильбера (1997), полиорганная недостаточность - это универсальное поражение всех органов и тканей агрессивными медиаторами критического состояния с временным преобладанием симптомов той или иной органной недостаточности - легочной, сердечной, почечной и т.д.
Рассматривается несколько физиологических механизмов развития ПОН:
− медиаторный, при котором ведущую роль играет аутоиммунное поражение;
− микроциркуляторный, включающий, в том числе, и феномен реперфузии;
− инфекционно-септический механизм, рассматривающий «кишечник как недренированный абсцесс»;
− феномен «двойного удара», когда наряду с патологическими процессами факторами агрессии становятся и наши - лечебные - вмешательства.
Понимание ведущей роли медиаторного повреждения при критических состояниях стало возможным благодаря глубокому и детальному изучению функции эндотелия. Начиная с 1987 г., когда состоялся первый Международный симпозиум «Эндотелиальная биология», эндотелий рассматривается не только как механическая выстилка, отделяющая систему кровообращения от органов и тканей и играющая пассивную роль в переносе веществ из кровотока в ткани и обратно, но и как орган, с одной стороны, имеющий специфические анатомические и физиологические функциональные особенности в тканях, где он располагается, с другой - выполняющий функции в целом организме.
Выявлены следующие, ранее неизвестные, функции эндотелия:
− эндотелий активно меняет проницаемость сосудистой стенки посредством медиаторов, вырабатываемых эндотелиоцитами;
− эндотелий вырабатывает ряд вазоактивных веществ, действующих на
сосудистые и гладкие мышцы, расширяющих или суживающих сосуды, и регулирует, таким образом, объем и скорость кровотока определенных участков тканей;
− в эндотелии синтезируются факторы свертывающей, антикоагулянтной и фибринолитической систем, на его поверхности осуществляется взаимодействие этих факторов; сосудистая стенка также принимает активное участие в атерогенезе;
− взаимодействие клеток крови (лейкоцитов и тромбоцитов) - адгезия,
агрегация и трансформация - осуществляется при активном участии эндотелия.
Вышеперечисленные свойства обуславливают активное участие эндотелия в иммунореактивной системе - воспалительной и пролиферативной реакциях, возникновении и распространении злокачественных опухолей, в анафилактических реакциях.
В настоящее время изучено большое количество биологически активных веществ (БАВ), секретируемых эндотелием в кровь, и ряд специфических рецепторов, экспрессируемых эндотелиоцитами, как точки приложения БАВ и межклеточных взаимодействий.
Рассмотрим некоторые БАВ, имеющие непосредственное отношение к развитию ПОН. Это необходимо, во-первых, для понимания патогенетических механизмов этого состояния и, во-вторых - для обоснованного и целенаправленного применения этих веществ и их антагонистов в терапии ПОН.
Эндотелии (или эндотелиальный стимулирующий фактор - ЭСФ) и его изоформы - эндотелин-2 и эндотелин-3 - это производные эндотелиальных клеток. При нормальной физиологии легкие являются местом разрушения эндотелина. Участие эндотелиновой системы в физиологических и патологических реакциях включает:
− регуляцию функционального состояния эндотелия, в первую очередь - интимы артерий и вен различных сосудистых регионов;
− регуляцию тонуса кровеносных сосудов и сосудов бронхиального дерева с непосредственно вазоконстрикторным влиянием;
− нейрогенную активность эдотелиоцитов, конкретные механизмы которой пока не выяснены;
− участие в рилизинге катехоламинов из хромаффинных клеток надпочечников и других физиологически значимых субстанций.
В результате нарушения «нормального» метаболизма системы эндотелинов: повышения синтеза предшественников или экспрессии рецепторов пептидов или высокой активности эндотелин-превращающего фермента (ЕСЕ) - развиваются различные патологические процессы (некоторые формы гипертонической болезни, почечной ишемии, субарахноидальные кровоизлияния, инфаркт миокарда, аритмии сердца).
Учитывая это, перспективным является создание новых препаратов - антагонистов рецепторов эндотелинов и ингибиторов ЕСЕ (О.А. Гомазков, 1998).
Серотонин - по данным А.П. Симоненкова, вырабатывается энтерохромаффинными клетками ЖКТ, адсорбируется тромбоцитами, которые, проходя через микрососуды, где они располагаются пристеночно, с каждым сердечным сокращением, под давлением эритроцитов выделяют серотонин.
Серотонин, взаимодействуя с серотониновыми рецепторами гладкой мускулатуры, вызывает сокращение гладких мышц микроциркуляторного русла, обеспечивая механизм эндогенной вазомоторики за счет преобразования биохимической энергии в механическую.
Тромбоксан (ТхА2), являющийся продуктом арахидоновой кислоты, кроме вазоконстрикторного действия также стимулирует агрегацию тромбоцитов.
Противоположными свойствами обладает простациклин (PgI2), расслабляющий гладкую мускулатуру сосудов и угнетающий агрегацию тромбоцитов.
При распаде арахидоновой кислоты образуются также лейкотриены, взаимодействующие с фактором некроза опухоли (TNFα), стимулирующие хемотаксис нейтрофилов (LtB4), вызывающие вазоконстрикцию и бронхоконстрикцию (LtC4 и LtI4) и, в условиях эндотоксемии, повреждающие легкие и печень.
Совокупное действие эйкосаноидов (продуктов арахидоновой кислоты) заключается в следующем:
− бронхоконстрикция;
− повышение проницаемости мембран;
− воспалительная реакция;
− микротромбоз.
Сосудорасширяющим эффектом обладает эндотелиалъный расслабляющий фактор (ЭРФ), а его действующим началом является оксид азота - N0.
Исследованию роли, функций и возможности применения N0 посвящено огромное количество работ.
Установлено, что именно N0, образовавшийся в эндотелии под воздействием многих медиаторов (кинины, ацетилхолин и др.), вызывает локальное расслабление сосуда через систему гуанилатциклазы и, просуществовав доли секунды, инактивируется, соединяясь с гемоглобином.
Выяснено, что действующим началом таких вазодилятаторов, как нитро-глицерин и нитропруссид Na, является NO, действующий в этом случае не локально, а на все сосуды.
В последнее десятилетие успешно используется ингаляция NO в ничтожных дозах (5-20 ppm = parts per million, т.е. разведение вещества на 10^6, или 0,000005 - 0,00002%) для снятия легочной гипертензии при лечении РДСВ, дистресс-синдрома новорожденных, ТЭЛА, после операций на сердце. NO является селективным легочным вазодилятатором, т.к. он не доходит до большого круга, быстро инактивируясь гемоглобином. Кроме того, ингаляция N0 эффективно уменьшает шунтирование крови в легких при РДСВ, оказывая сосудорасширяющее действие только в вентилируемых зонах легких.
Используя лечебный эффект NO, необходимо помнить о токсичности как самого NO, так и его дериватов (NO2), способности их образовывать метгемоглобин, а также азотистую и азотную кислоту.
NO как физиологический регулятор секретируется в эндотелии и нейроцитах при участии NO-синтетазы-I и -III (NOS-I, -III) соответственно в ничтожных количествах - пикомолях (10-12). Но эндогенный NO может действовать не только как физиологический регулятор. При критических состояниях он секретируется не только эндотелием, но и активированными макрофагами, и другими клетками иммунореактивной системы по пути NOS-II (NO-синтетазы-II) в 1000 раз больших количествах. И такой NO вызывает патологическое расширение сосудов (например, при септическом шоке), когда обычные средства коррекции гемодинамики малоэффективны.
Брадикинин вызывает локальную вазодилятацию.
В большой группе медиаторов патологических реакций при ПОН одно из ведущих мест занимают цитокины — низкомолекулярные белковые вещества, синтезируемые различными клетками (эндотелием, лейкоцитами, фибробластами) в ничтожных количествах и управляющие различными функциями клеток через специфичные рецепторы, находящиеся на них.
Как правило, цитокины оказывают аутокринный или паракринный эффекты (воздействуют или непосредственно на клетку, в которой образовались или - на расположенные рядом). Только некоторые из них - интерлейкин-1 (IL-1) и фактор некроза опухоли (TNFα) оказывают общий, или дистальный эффект.
Цитокины участвуют в работе иммунореактивной системы, осуществляя реакции воспаления, регуляции роста и дифференциации, обеспечивая иммунную защиту, в т.ч. и против опухолевых клеток, участвуют в регенеративных процессах.
Однако при критических состояниях при воздействии запредельного повреждающего фактора - длительной гипоксии, эндотоксемии, массивного повреждения тканей - реакция иммунореактивной системы превращается из защитной в разрушающую. Это обусловлено:
− массивностью выброса медиаторов в кровоток;
− запуском цитокинового каскада, когда отдельный цитокин инициирует
образование других;
− измененным исходным состоянием клеток, продуцирующих цитокины, и клеток-мишеней;
− большинство цитокинов имеет множество точек воздействия, т. е. плеотропны;
− одно из основных условий парадоксальной шоковой реакции - изменение места действия, что имеет место, например, при развитии септического шока: в обычных условиях эндотоксин, вьщеляемый бактериями в ткань, через рецепторный аппарат активирует макрофаги, запуская местную воспалительную реакцию, направленную против бактерий. Если же эндотоксин попадает в общий системный кровоток, то он активирует моноциты, являющиеся предшественниками тканевых макрофагов.
Активация моноцитов и прямое повреждающее влияние эндотоксина на тромбоциты и эндотелий приводят к резкому системному ответу, выбросу в кровоток TNFα и IL-1, запуску цитокинового каскада.
В результате появления TNFα в кровотоке происходит стимуляция эндотелия и макрофагов на выделение NO по «патологическому» пути - по пути NOS-II, т. е. в 1000 раз больших количествах. TNFα вызывает отек за счет повышения проницаемости и тканевой некроз. Образование IL-1 тормозит реакцию гладкой мышцы сосуда на сосудосуживающие стимулы, оказывает пирогенное действие, обеспечивает хемотаксис нейтрофилов.
Кроме TNFα и IL-1 на выраженность воспаления влияют и другие участники иммунореактивной системы.
Интерфероны активируют эндотелиальные рецепторы ICAM-1, -2 (адгезивные молекулы) и стимулируют выработку других цитокинов, в частности - факторов роста тромбоцитов, эндотелия, фибробластов и др.
Фибронектин в его тканевой форме обеспечивает непроницаемость волокон и соединений. Циркулирующий фибронектин является опсонином - вызывает адгезию обломков клеток, фибриногена, чужеродных материалов к макрофагам и эндотелию, обеспечивая их уничтожение. Недостаточность фибронектина и опсониновой системы имеет значение в прогрессировании SIRS и ДВС-синдрома.
ФАТ (фактор активирующий тромбоциты) запускает реакцию сосудисто-тромбоцитарного гемостаза и начала ДВС-синдрома, увеличивает проницаемость.
Хемотаксические факторы стимулируют адгезию и агрегацию тромбоцитов, лейкоцитов, макрофагов и др. Эозинофильный хемотаксический фактор стимулирует выброс из эозинофилов большого количества БАВ при критических состояниях.
Описывается феномен агрегации нейтрофилов под влиянием лейкоцитарных адгезивных белков при ишемии тканей, что имеет ведущее значение для повреждения легких и для развития геморрагического шока.
При повреждении клеток активируется комплемент, из клеток освобождаются лизосомальные протеолитические ферменты, вызывающие денатурацию клеточных белков, происходит выброс в кровоток тромбопластина. В результате активируется калликреин-кининовая, свертывающая и фибринолитическая системы. Активированные лейкоциты и тромбоциты образуют агрегаты и микроэмболы, развивается ДВС-синдром.
Воздействие цитокинов на эндотелий вызывает «кислородный взрыв» клетки, нарушение баланса системы перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы, проявляющееся увеличением циркулирующих молекул средней массы, истощением антиоксидантной защиты, иммунодепрессией. Маркером альтерации сосудистого эндотелия является возрастание уровня циркулирующих эндотелиоцитов в крови (эксфолиация эндотелиоцитов), нарушаются его регуляторные свойства, усиливается адгезия нейтрофилов к эндотелию и их миграция в ткани, повышается проницаемость сосудистой стенки. Резко увеличивается синтез метаболитов арахидоновой кислоты (простагландинов, тромбоксана, лейкотриенов). Все это приводит к развитию системного воспалительного ответа.
Микроциркуляторный механизм развития ПОН обусловлен, в первую очередь, снижением капиллярного кровотока, имеющим место при всех видах шока. При геморрагическом шоке это происходит за счет снижения ОЦК и централизации кровообращения. При септическом шоке под влиянием эндотоксинов открываются артерио-венозные шунты и кровь, минуя капиллярную сеть, попадает из артериального в венозное русло. При анафилактическом шоке гистамин вызывает резкое снижение сосудистого тонуса и депо-
нирование крови в капиллярах и венах. При кардиогенном шоке централизация кровообращения обусловлена падением сократительной способности миокарда.
В результате снижения кровотока в микроциркуляторном русле происходит локальное нарушение обмена веществ, приводящее к развитию метаболического ацидоза. Под влиянием ацидоза нарушается регуляция сосудистого тонуса артериол и вен и повышается свертываемость крови. Из-за накопления кислых продуктов прекапиллярные сфинктеры открываются, а посткапиллярные остаются суженными. В результате кровь поступает в капилляры и депонируется, из-за повышения гидростатического давления в капиллярах плазма переходит через эндотелий в интерстиций. Происходит сгущение крови, агрегация тромбоцитов, эритроцитов, в легких формируются агрегаты нейтрофилов. Кровоток в капиллярах может замедлиться вплоть до полной остановки. Если в данной ситуации происходит синтез избыточного количества NO, наступает тотальная вазодилятация и «паралитическая» стадия шока, когда гипотония не поддается коррекции сосудосуживающими препаратами.
Патологические зависимости, являющиеся причиной развития ПОН, представлены В. В. Долговым и Е. С. Золотокрылиной (2000) следующим образом: нарушение перфузии жизненно важных органов, являющееся неизбежным компонентом любого шока или терминального состояния, обуславливает следующие патологические эффекты:
− ухудшается насосная функция сердца, что сопровождается снижением сердечного выброса и дополнительным снижением перфузии всех органов, в том числе и самого сердца;
− нарушение перфузии поджелудочной железы приводит к образованию пептидов - факторов депрессии миокарда (МВР);
− в результате нарушения перфузии печени стимулируется анаэробный обмен с образованием лактата, что способствует развитию метаболического ацидоза, в свою очередь, угнетающего функцию сердечно-сосудистой системы и дезинтоксикационную функцию печени;
− недостаточная перфузия почек нарушает их выделительную функцию, прекращается выведение кислых метаболитов, нарастает ацидоз. Сниженная перфузия может привести к тубулярному некрозу и развитию органической почечной недостаточности.
Далее, даже в том случае, когда наши лечебные мероприятия были успешны, и ишемия была ликвидирована, а кровоток восстановлен, возникают еще большие расстройства - развивается ПОН в результате феномена реперфузии. Сущность этого патологического процесса заключается в том, что на фоне нарушений микроциркуляции, гипоксии, медиаторного «взрыва» происходит повреждение ферментных систем биологического окисления: АТФ превращается в АМФ, затем образуется аденозин, инозин, гипоксантин. В условиях восстановленного кровотока - при реперфузии - в присутствии О2 фермент ксантиноксидаза преобразует гипоксантин в ураты и кислородные радикалы (Н2О2, О2, ОН+), запускающие процесс перекисного окисления тканей. Причем, это явление происходит не только при абсолютной, но и на фоне относительной гипероксии. Токсичность ингаляций высоких концентраций кислорода (> 60%) доказана.
Перекисное окисление липидов приводит, в первую очередь, к повреждению клеточных мембран, состоящих из фосфолипидов, к нарушению синтеза сурфактанта в легких; перекисное окисление белков вызывает инактивацию ферментов; углеводов - деполимеризацию полисахаридов, составляющих основу межклеточного вещества.
Кроме того, при реперфузии повреждающим механизмом является перемещение Ca++ внутрь клетки: при этом разрушаются рибосомы с последующим нарушением синтеза белка и АТФ, развивается вазоспазм, активируется метаболизм арахидоновой кислоты, что приводит в результате к усилению расстройств микроциркуляции и нарушению проницаемости мембран.
Возросшая в условиях ишемии осмолярность тканей (на 40-50 моем) после восстановления кровотока способствует привлечению воды в чрезмерно большом количестве, что неизбежно приводит к развитию отека тканей в постреанимационном периоде (А. П. Зильбер, 1995).
Следующим звеном ПОН является инфекционный физиологический механизм: кишечник, заполненный грам-отрицательными бактериями, рассматривается многими авторами как инициатор развития нозокомиальных пневмоний, септического состояния и ПОН в постреанимационном периоде.
Сниженная перфузия кишечника приводит к нарушению барьера слизистых, попаданию бактерий в кровоток и присоединению септического шока. Кроме того, нарушение проницаемости слизистой кишечника вызывает дополнительную потерю жидкости из организма.
На фоне генерализации инфекции наблюдается вторая волна поражения внутренних органов - легких, печени, почек, желудка, кишечника, поджелудочной железы, сердечной мышцы, связанная не только с нарушением перфузии, но и с токсинемией и микробной инвазией.
Выделяются следующие причины, способствующие эндотоксемии при критическом состоянии (А. П. Зильбер, 1995):
− применение антацидов для профилактики стресс-язв нарушает экологию кишечной флоры в пользу грам-отрицательных бактерий;
− нерациональная антибактериальная терапия (применение антибиотиков широкого спектра действия) вызывает, в первую очередь, гибель грам-положительных бактерий, и тогда в кишечной флоре начинают преобладать
грам-отрицательные бактерии, продуцирующие эндотоксин;
− эндотоксинемии способствует нарушение иммунной реактивности организма - длительное парентеральное питание и гиперосмолярное энтералъное способствует повреждению слизистой кишечника
− парез кишечника ведет к застою кишечного содержимого, нарушению микроциркуляции и проницаемости кишечной стенки.
Все эти моменты усугубляют повреждающее влияние на функцию и структуру энтероцитов таких патологических процессов, как абдоминальная вазоконстрикция (при централизации кровообращения), ишемия и реперфузия, запуск цитокинового каскада, эндотоксемия, что в результате приводит к развитию сепсиса и ПОН.
Еще одной непосредственной причиной, вызывающей прогрессирование ПОН, является развитие ДВС-синдрома. Его проявления в той или иной степени присутствуют практически при всех видах шока и критических состояний. О «вкладе» диссеминированного внутрисосудистого свертывания в развитие ПОН свидетельствуют множественные микротромбы и геморрагии в различных органах, обнаруживаемые при аутопсии больных, длительное время находившихся в терминальном состоянии.