13.5. Патогенез опухолевого роста – канцерогенез

канцерогенез – длительный процесс накопления генетических повреждений. Стадии канцерогенеза:

1. Инициация

2. Промоция

3. Прогрессия

ИНИЦИАЦИЯ

Инициация – трансформация нормальной клетки в опухолевую, т.е. приобретение клеткой способности беспредельно размножаться

Инициация заключается в возникновении мутаций одного из генов, регулирующих клеточное размножение, под влиянием различных канцерогенов:

Инициация

Химические, физические, биологические канцерогены

Активация Онкогенов (превращение протоонкогена в онкоген)

Инактивация генов супрессоров (антионкогенов)

Повреждение генов, регулирующих апоптоз

Повреждение генов репарации ДНК

1. Превращение протоонкогенов в онкогены – активация онкогенов

Протоонкогены – это гены, стимулирующие пролиферацию. Они кодируют синтез факторов роста (sis), рецепторов для факторов роста (c-erb), вторичных посредников передачи митогенного сигнала к ядру (ras), факторов транскрипции (c-myc).

Механизм превращения протоонкогенов в онкогены

1. Точечная мутация протоонкогена

2. Транслокация протоонкогенов

3. Амплификация протоонкогена -увеличение числа протоонкогенов, обладающих в норме небольшой активностью

4. Включение (вставка) промотора – участка ДНК, активирующего рядом расположенные гены.

Роль промоторов для протоонкогенов могут играть участки ДНК вирусов, а также «прыгающие» гены – сегменты ДНК, способные перемещаться и встраиваться в разные участки генома клеток.

2. ИНАКТИВАЦИЯ ГЕНОВ-СУПРЕССОРОВ ДЕЛЕНИЯ КЛЕТОК

Для превращения нормальной клетки в опухолевую invivoнеобходима кроме активации онкогена также инактивация генов супрессоров пролиферации

Гены супрессоры

Ингибиторы роста	Адгезивные молекулы на поверхности клеток	Посредники передачи сигнала от мембран к ядру	Ингибиторы транскрипции и клеточного цикла
(BRCA-1) – breast cancer –рак груди	(DCC)- deleted in colon carcinoma , -карцинома кишечника АРС - Adenomatous polyposis coli -полипоз толстого кишечника	(NF-1 - neurofibromin) - нейрофиброматоз	Rb – контролирует клеточный цикл, p53 – «полицейский», «надзиратель» клеточного генома

Нерегулируемая пролиферация

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ р53

повреждение ДНК

Есть р53 нет р53

 

Остановка клеточного цикла в фазеG1 продолжение клеточного

деления

Невозможность репарации успешная репарация ДНК 

 

Апоптоз продолжение деления клон мутантных клеток

В результате активации онкогена и инактивации генов супрессоров клеточной пролиферации синтезируются онкобелки, которые выполняют функции:

Факторов роста (sis)

Рецепторов для факторов роста (c-erb)

Вторичных посредников передачи митогенного сигнала (ras)

Факторов транскрипции (c-myc)

Нерегулируемая пролиферация

3. УГНЕТЕНИЕ АКТИВНОСТИ ГЕНОВ, РЕГУЛИРУЮЩИХ АПОПТОЗ

Апоптоз – программированная смерть клетки. Этот процесс «самоубийства клеток» включается разнообразными внешними по отношению к клетке стимулами и неразрешимыми внутриклеточными «конфликтами» (невозможность репарации ДНК, увеличение внутриклеточного кальция). К внешним стимулам относятся фактор некроза опухолей (ФНО), лиганды для CD95,Fas-рецепторов, прекращение поступления к клетке регуляторных сигналов (факторов роста, гормонов, сигналов от микроокружения), действие ионизирующей радиации, свободные радикалы. Апоптоз включает следующие стадии:

Фактор некроза опухолей, лиганды для CD95,Fas-рецепторов



Связывание с рецептором на поверхности клетки (рецептор для фактора некроза опухолей, Fas/Apo-Iрецептор, СD95).



Передача трансмембранного сигнала к клеточному ядру (система фосфолипазы С, ионы кальция и др).



Активация генов апоптоза, синтез и активация эндонуклеаз и протеолитических ферментов (сериновых протеаз, специфических цистеиновых протеаз ICE, Са-зависимых протеаз -кальпаинов)



фрагментация ДНК и разрушение цитоскелета



апоптозные тельца

В опухолевых клетках нарушена программа апоптоза в результате нарушения функции генов, регулирующих этот процесс.

Гены, регулирующие апоптоз

Гены, стимулирующие апоптоз (bax)

Гены, тормозящие апоптоз (bcl-2)

4. ПОВРЕЖДЕНИЕ ГЕНОВ РЕПАРАЦИИ ДНК

Повреждение генов репарации ослабляет способность клетки устранять ошибки, возникающие при нарушении структуры ДНК

Гены репарации ДНК

Повреждение генов репарации неспаренных оснований (mismatchrepair)-hMSH2,hMLH1, hPMSI, hPMS2  невозможность коррекции ошибок соединения аденина, тимина, гуанина и цитозина  широкомасштабная нестабильность генома

Повреждение генов эксцизионной репарации  невозможность устранения мутаций ДНК  возрастает риск возникновения рака кожи под действием ультрафиолетовых лучей.