Оценка биоэквивалентности проводится по параметрам AUCf или AUC∞, а также Сmах — для любых лекарственных форм; по параметрам Cmax/AUCf или Cmaax/AUC∞ — для обычных форм и по параметру (Cmax – Cmin)/Css — для форм пролонгированного действия.
Препараты считаются биоэквивалентными, если 90 % доверительный интервал для геометрического среднего, вычисленного для индивидуальных отношений логарифмически преобразованных значений каждого из перечисленных фармакокинетических параметров (за исключением Сmах) для исследуемого препарата к таковым для препарата сравнения, находится в пределах 0,80–Л,25. Для Сmах соответствующие пределы составляют 0,70– 1,43. Границы вышеупомянутого доверительного интервала рассчитывают с помощью двух односторонних тестов (предпочтительно по методу Schuirmann) после логарифмического преобразования значений фармакокинетических параметров.
Если названный доверительный интервал в случае параметров AUCt или AUC∞ выходит за установленные пределы, препараты считаются небиоэквивалентными.
8. БИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ МЕТОДАМИ IN VITRO
Систематический контроль биологической доступности каждой серии промышленно выпускаемых готовых лекарственных средств в опытах in vivo не представляется возможным, поэтому в настоящее время широко развиваются специальные методы in vitro, отражающие в определенной степени БД лекарственных препаратов. Для этих методов характерна точность, воспроизводимость и экономия во времени.
В методах in vitro проводится оценка распадаемости лекарственной формы, а также растворения или высвобождения лекарственных веществ из лекарственной формы.
Под способностью к распаду таблеток, дражированных препаратов, желатиновых капсул понимается их свойство при соприкосновении с водой (или пищеварительными соками) превращаться в частицылекарственныхивспомогательныхвеществ.
Под условным названием «растворение» (Dissolution) подразумевают скорость растворения и перехода в растворяющую среду фармакологически активных веществ из лекарственной формы.
43
Доступность, которая определяется в опытах in vitro и описывает кинетику растворения лекарственных веществ, называют фармацевтической.
Определение фармацевтической доступности является первым этапом определения биологической доступности препаратов, так как в настоящее время общепризнано, что почти для всех групп лекарственных веществ скорость растворения (выхода, высвобождения) взаимосвязана с биологической доступностью, так как всасывание идет только в том случае, если на месте абсорбции присутствует раствор лекарственного вещества. Без распада же многих лекарственных форм невозможен или замедлен процесс высвобождения лекарственных веществ.
Параметры фармацевтической доступности
Для контроля скорости и степени растворения (высвобождения) лекарственных веществ и корреляции с данными определения БД на живых объектах при определении фармацевтической доступности рассчитывают следующие параметры:
—количество лекарственного вещества, растворившееся (высвободившееся) за определенное время или его концентрация
врастворе на определенный момент времени от начала эксперимента;
—время, необходимое для растворения определенного количества лекарственного вещества (25; 50; 76 %). Чаще всего используется параметр время полурастворения Т1/2 — время, за которое высвобождается 50 % лекарственного вещества, содер-
жащегося в лекарственной форме;
—количество суммарно высвободившегося лекарственного вещества в % от содержания его в лекарственной форме;
—константа скорости растворения является идеальным па-
раметром для описания процесса растворения и рассчитывается с учетом законов растворения;
—эффективность растворения, которая основывается на интегрировании площади под кривой растворения от её начала до момента времени, к которому в раствор перейдет 100 % лекарственного вещества;
—среднее время растворения — это среднее арифметиче-
ское отдельных периодов времени растворения лекарственных веществ в лекарственных формах. Оно оценивается площадью под кривой растворения, деленной на количество лекарственного вещества, содержащегося в лекарственной форме, и рассчитывается методом статистических моментов.
44
В процессе растворения различают две стадии:
1)высвобождение молекул из кристаллической решетки;
2)диффузия высвобожденных молекул в растворитель вплоть до образования конечной концентрации в общем объеме растворителя.
Процесс растворения описывается уравнением: dCdt Kv S C0 Ct n ,
где dCdt — количество вещества, растворяющегося в единицу времени (скорость растворения), кг/с;
Кv — константа скорости растворения;
S — площадь поверхности растворяющегося в-ва, м2;
С0 — концентрация препарата в насыщенном растворе (растворимость), кг/м3;
Сt — концентрация препарата в растворителе в данный момент времени, кг/м3.
Уравнение растворения позволяет выводить и, тем самым, регулировать определенные параметры, от которых зависит скорость растворения.
1. Толщина диффузионного слоя (δ).
Константа скорости растворения К при постоянном объеме жидкой фазы определяется уравнением:
Kv D D ,
где δ — коэффициент скорости межфазного переноса;
D— коэффициент диффузии.
В большинстве случаев при растворении преобладает диф-
Kv Dδ .
С целью уменьшения толщины диффузионного слоя на поверхности лекарственной формы используют различные способы, обеспечивающие искусственную циркуляцию растворяющей среды.
2. Вязкость диффузионного слоя.
D k 1 ,
где k — коэффициент распределения; η — вязкость диффузионого слоя.
45
Поскольку речь идет об обратно пропорциональной зависимости, то растворение будет тем быстрее, чем меньше вязкость диффузионного слоя.
После преобразований с введением указанных обозначений уравнение растворения приобретет вид:
dCdt DδS C0 Ct n kδ ηS C0 Ct n .
Условия, необходимые для исследования кинетики растворения лекарственных веществ из лекарственных форм
Для оценки растворения необходима совокупность условий (прибор, состав и объем, температура среды растворения, режим перемешивания, время отбора проб, аналитический способ определения содержания вещества в растворяющей среде), позволяющих с достаточной точностью оценить кинетику перехода действующего вещества в раствор. Правильно разработанная методика должна обеспечивать воспроизводимость или незначительную дисперсию результатов отдельных исследований. Наличие правильно подобранных методик чрезвычайно важно прежде всего для фармацевтической технологии, так как позволяет провести сравнительную оценку лекарственных форм, полученных по различным технологическим схемам и регламентам. Только в случае установления количественной корреляции между растворением in vitro и всасыванием in vivo на основе разработаннойметодикиможетбытьсформулировантест«Растворение».
Состав среды растворения должен быть подобран для каждого отдельного случая с учетом природы ЛВ, их минимальной ионизации в пищеварительном тракте, где должно проходить растворение.
В качестве среды растворения наиболее часто используются вода, водные растворы кислот или буферные растворы. Желательно использование деаэрированной воды, так как растворенный воздух может ухудшать воспроизводимость результатов изза сорбции его лекарственной формой, что в свою очередь уменьшает смачивание последней.
Доказано, что присутствие ферментов практически не влияет на скорость растворения ЛВ и в то же время иногда затрудняет их количественную оценку. Исключение ферментов рекомендовано ВОЗ. Если ЛВ очень мало или практически не растворимо в воде (< 0,2%), часть водного раствора может быть замещена неводным растворителем, смешивающимся с водой, на-
46