Таблица9

Интерпретация результатов испытания «Растворение» для твёрдых дозированных лекарственных форм 3 группы (ОФС 42- 0003-04 «Растворение»)

9.6. Методы определения скорости растворения при «нулевой» концентрации

При использовании всех перечисленных выше методов оценки фармацевтической доступности переход в раствор высвобождающегося вещества ингибируется ранее растворенным его количеством, что соответствует уравнению, описывающему кинетику растворения лекарственного вещества:

dcdt Ku S(Co Ct )n ,

74

где dcdt

Ku — константа диффузии;

S — поверхность раздела фаз вещество — растворитель; Co – Ct — градиент концентрации вещества.

Скорость растворения или высвобождение лекарственного средства из лекарственной формы прямо пропорционально градиенту концентрации, т. е. чем больше вещества перешло в раствор, тем меньше разность концентраций и, следовательно, тем меньше скорость растворения. В этом недостаток всех описанных ранее методов оценки фармацевтической доступности.

В организме процесс высвобождения лекарственного средства из пероральной лекарственной формы идет при «нулевой» концентрации, т. е. при высвобождении из лекарственной формы вещество почти моментально всасывается, и лекарственную форму омывает чистый желудочный или кишечный сок.

Ингибирующее влияние на скорость растворения вещества уже растворенного в среде можно уменьшить путем:

1)значительного увеличения объема растворяющей среды;

2)применения малых дозировок препарата;

3)удаления растворенной субстанции (sink-условия).

Наиболее распространен способ, основанный на применении приборов, в которых предусмотрено постоянное удаление из растворяющей среды перешедшего в раствор вещества. В этом случае скорость растворения может быть рассчитана из уравнения:

dcdt Ku SCo n , так как Ct = 0.

Приборы подобного рода более сложны по конструкции и отличаются большим разнообразием. Наиболее известны следующие методы:

1)адсорбционный;

2)разделительный;

3)диализный;

4)обеспечивающий sink-условия.

Адсорбционный метод основан на поглощении растворяющегося вещества различными адсорбентами: активированный

75

уголь, оксид алюминия, бентониты и др. с последующим определением вещества в отфильтрованном адсорбенте.

Данный метод не получил широкого распространения ввиду сложности извлечения вещества с адсорбента, а также из-за высокой стоимости получения чистых адсорбентов.

Разделительный метод предназначен для оценки пероральных лекарственных препаратов, суппозиториев, мазей, содержащих вещества, способные растворяться в гидрофобной среде (рис. 18). В данном методе используется способность полного перехода вещества, высвободившегося в водной фазе в органический растворитель, образующий верхний слой в приборе. Гидрофильный слой может быть представлен водой, раствором хлороводородной кислоты, физиологическим раствором и т. д.

Рис. 18. Схема устройства прибора для определения скорости растворения разделительным методом: А — гидрофильная фаза; В — липофильная фаза (А. И. Тенцова, 1974)

В приборе типа «Делительная воронка» помещают две несмешивающиеся фазы (например, вода–хлороформ). Лекарственную форму помещают в водную среду. Переход вещества в гидрофобную фазу может осуществляться как естественной конвекцией, так и при периодическом взбалтывании или непрерывном перемешивании. Через заданный промежуток времени (30–120 мин) в органическом растворителе определяют содержание высвободившегося вещества.

76

Метод не получил широкого распространения ввиду ограниченности лекарственных средств, способных растворяться в гидрофобных средах.

Диализный метод является наиболее простым, широко применяемым и в аппаратурном оформлении самым разнообразным (рис. 19). Метод пригоден для любых лекарственных форм с водорастворимыми веществами. Обычно в качестве диализной мембраны используют пленки из натуральных и искусственных материалов различной природы. Из натуральных материалов применяются: яичная оболочка; кожа животных, стенка желудка или кишки. Искусственные мембраны позволяют транспортировать вещества за счет сорбции с одной стороны и десорбции с другой. Искусственные мембраны получают двумя методами:

1) высушиванием разбавленного раствора, содержащего липид и соответствующий полимерный носитель: мембрана из этилцеллюлозы, жидкого парафина и биологического элемента (лецитина или холестерола);

2) пропиткой соответствующего скелета (ткани, пленки) липидом. В качестве скелета используют: льняную ткань, натуральный шелк, полиамид, пленки из ацетилцеллюлозы, полиэтилена, поливинилхлорида. Пропитка: жидкий парафин, натуральные или синтетические фосфолипиды, растительные масла, жирные кислоты, эфиры ВЖК.

Рис. 19. Схема устройства прибора для определения скорости растворения методом диализа: 1 — диализная мембрана; 2 — лекарственная форма; А — растворяющая среда; В — диализат (А. И. Тенцова, 1974)

В качестве среды, в которую диализируют ЛВ, можно применять: воду; изотонический раствор натрия хлорида; раствор Рингера, раствор хлороводородной кислоты с добавлением пепсина и без него; щелочной раствор панкреатина; ацетатный, нит-

77

ратный, фосфатный буферы и т. д. Процесс обычно ведут при температуре 37 °С. Диализ дерматологических лекарственных форм осуществляют при 32 ± 0,5 °С.

Рис. 20. Схема устройства прибора для определения скорости высвобождения лекарственного вещества путем диализа через пленку (И. А. Муравьев, 1980)

В упрощенном варианте прибор (рис. 20) представляет собой стеклянную трубку длиной 15 см, сечением 10 см, на один конец которой крепят целлофановую мембрану. Диализную трубку с мембраной опускают на глубину 2–3 мм в термостатированный сосуд (химический стакан емкостью 250 мл), содержащий 30 мл дистиллированной воды или другой среды. После достижения температуры 37 ± 0,5 °С на целлофановую мембрану опускают или равномерно наносят исследуемую лекарственную

78

форму. Отбор проб диализата в каждом случае проводят с помощью пипетки через равные интервалы времени с момента начала диализа с немедленным возвращением взятого количества чистого растворителя в диализатор. Объем каждой пробы равен 5 мл. Взятые пробы анализируются химическими или физикохимическими методами и строят графическую зависимость количества лекарственного вещества, перешедшего в раствор (процент от дозы в пробе) от времени.

Метод «Экстракционная ячейка», или «Лопасть над диском»

Фармакопея США USP27 NF22 рекомендует использовать для определения фармацевтической доступности методику Transdermal delivery system — прибор «Лопасть над диском» марки DT 6 фирмы «Эрвека» (рис. 21). В качестве диализной среды используют воду очищенную (500 мл) при температуре 37 ± 0,5 оС. Навеску геля помещают в экстракционную ячейку, диаметр поверхности которой составляет 41,2 мм, на нее закрепляют полупроницаемую мембрану. Ячейку погружают в диализную среду и сверху опускают лопастную мешалку так, чтобы между ячейкой и мешалкой расстояние составляло 25 ± 2 мм.

Рис. 21. Прибор «Лопасть над диском» (Е. И. Климова)

Отбор проб проводят с помощью пипетки через равные интервалы времени (например, каждые 30 мин) с немедленным вос-

79

полнением взятого количества чистого растворителя. Объем каждой пробы равен 5 мл. Взятые пробы анализируются химическими или физико-химическими методами и строят графическую зависимость количества лекарственного вещества, перешедшего

враствор (процент от дозы в пробе), от времени.

9.7.Методы, обеспечивающие «sink-условия»

Впоследние годы был предложен проточный метод (метод Langenbucher), который имеет принципиальное преимущество —

при поступлении каждый раз свежей, свободной от действующего вещества, среды растворения, могут быть достигнуты sinkусловия, т. е. такие условия, когда в среде растворения создается концентрация действующего вещества ниже 25 % от концентрации насыщения. Такое положение больше соответствует условиям in vivo с точки зрения постоянно происходящего в организме передвижения растворенного действующего вещества, чем однофазные модели. Эта модель, помимо твердых лекарственных форм, позволяет анализировать еще и мягкие: суппозитории и желатиновые капсулы.

Для выполнения условия «sink» (отведение растворенной субстанции) применяют проточные аппараты (рис. 22) как с замкнутой циркуляцией растворяющей среды, так и с однократным прохождением растворителя через ячейку с таблеткой. В последнем случае высвобождение постоянно происходит в свежий раствор, не содержащий ЛВ. Для имитации постепенного изменения рН среды ЖКТ предложен способ «половинного вымывания» (Half-Chang-Test). Он заключается в том, что через определенные промежутки времени половина объема растворяющей среды (первоначально — искусственный желудочный сок, 0,1 н раствор НСl) заменяется искусственным кишечным соком (фосфатный буфер рН 7,3) и рН среды принимает значения 1,3; 2,4; 6,2; 6,8; 7,1; 7,2; 7,3. В растворитель можно добавлять соответствующие пищеварительные ферменты.

80